Auswirkungen der Ketaminbehandlung auf die synaptische Plastizität bei Depressionen

Depressionen sind weltweit die häufigste Ursache für Behinderungen (1, 2). Ein Drittel bis die Hälfte der Patienten mit Major Depression (MDD) erreichen auch nach mehreren Antidepressiva-Studien keine Remission (3). Ketamin ist ein häufig verwendetes, von der FDA zugelassenes Anästhetikum und ein nicht-kompetitiver N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Glutamatrezeptor-Antagonist. Jüngste randomisierte Studien zeigen, dass subanästhetische Dosen von Ketamin zu schnellen antidepressiven und antisuizidalen Wirkungen bei Personen mit MDD und bipolarer Depression führen (Übersicht in (9)). Im Gegensatz zu aktuellen, von der FDA zugelassenen Antidepressiva entfaltet Ketamin seine antidepressive Wirkung innerhalb von Stunden statt Wochen nach der Verabreichung. Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse besteht eine wesentliche Einschränkung der Ketaminbehandlung darin, dass sie nur bei etwa 50 % der Behandelten zu einer antidepressiven Reaktion führt. Darüber hinaus ist der klinische Nutzen von Ketamin durch seine akuten dissoziativen Nebenwirkungen, eine ein- bis zweiwöchige Wirkungsdauer als Monotherapie, sein Suchtpotenzial und langfristige Sicherheitsbedenken in Bezug auf Kognition und interstitielle Zystitis begrenzt (9-11). Angesichts des tiefgreifenden Nutzens von Ketamin für einige Personen, aber dieser entscheidenden Einschränkungen, könnte die Entwicklung einer präzisionsmedizinischen Forschungsstrategie für die antidepressive Wirkung von Ketamin von enormem wissenschaftlichem und klinischem Nutzen sein, um A) den Wirkungsmechanismus von Ketamin aufzuklären und die Entwicklung sicherer voranzutreiben alternative Wirkstoffe und B) Identifizierung von Biomarkern, die das Behandlungsergebnis für Ketamin vorhersagen, was verwendet werden könnte, um Patienten auf die Behandlung basierend auf der Wahrscheinlichkeit der Wirksamkeit auf individueller Ebene abzustimmen.

Es gibt Hinweise auf eine Hirnatrophie bei Depressionen: Das Volumen der grauen Substanz ist im präfrontalen Cortex (PFC) und im Hippocampus (HC) bei depressiven Personen reduziert (12). Postmortem-Studien bei Depressionen zeigen eine geringe Expression mehrerer Gene, die mit der synaptischen Funktion zusammenhängen, und eine verringerte Synapsenzahl in der dorsolateralen PFC (13). Chronischer Stress, ein Risikofaktor für Depressionen, führt zu neuronaler Atrophie und Verlust der dendritischen Wirbelsäule bei HC und PFC (14, 15). Präklinische Arbeiten an Nagetieren deuten darauf hin, dass Ketamin antidepressive Wirkungen ausüben kann, indem es die neuronale Atrophie umkehrt, insbesondere durch die Bildung neuer dendritischer Spine-Synapsen im Gehirn. Bei Nagetieren induziert Ketamin eine schnelle Synaptogenese über die Stimulation des mechanistischen Ziels von Rapamycin (mTOR) und des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF), was zu einer Umkehrung der chronischen, stressinduzierten neuronalen Atrophie führt (4-7).

Ein kürzlich entwickeltes Forschungstool ermöglicht die Untersuchung der synaptischen Dichte in vivo beim Menschen. [11C]UCB-J ist ein PET-Radiotracer, der spezifisch für synaptisches Vesikel-Glykoprotein 2A (SV2A) (16, 17) ist und ein quantitatives Maß für die synaptische Dichte in vivo im menschlichen Gehirn liefert. Eine kürzlich durchgeführte Pilotstudie zur PET-Bildgebung identifizierte eine niedrige [11C]UCB-J-Bindung in der PFC von Personen mit aktueller MDD im Vergleich zu gesunden Probanden, was einen frühen Beweis dafür liefert, dass dieser Synapsendichte-Biomarker einen krankheitsrelevanten Prozess bei Depressionen quantifizieren kann (18). Darüber hinaus zeigt die PET-Bildgebung mit [11C]UCB-J eine hervorragende Test-Retest-Zuverlässigkeit mit einer absoluten Test-Retest-Variabilität von nur 4-5 % in den für diese Studie interessierenden Gehirnregionen (19), was sie zu einem hervorragenden Werkzeug für Längsschnittstudien macht der Auswirkungen von Behandlungsinterventionen. Wir schlagen daher vor, die synaptische Dichte bei depressiven Patienten direkt zu quantifizieren, um zu untersuchen, ob sie durch die Behandlung mit Ketamin regionalspezifisch erhöht wird. Darüber hinaus werden wir die synaptische Dichte als Mediator der anhaltenden antidepressiven Wirkung von Ketamin und als Prädiktor für den Behandlungserfolg untersuchen. Wir werden die Synapsendichte mittels PET-Bildgebung vor und nach einer Reihe von 4 aufeinanderfolgenden intravenösen Infusionen von Ketamin quantifizieren, die über einen Zeitraum von zwei Wochen verabreicht werden. Die Studienteilnahme beinhaltet einen kostenfreien stationären Aufenthalt von ca. drei Wochen im New York State Psychiatric Institute.