Влияние лечения кетамином на синаптическую пластичность при депрессии

Депрессия является основной причиной инвалидности во всем мире (1, 2). От трети до половины пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством (БДР), не достигают ремиссии даже после многочисленных испытаний антидепрессантов (3). Кетамин является широко используемым анестетиком, одобренным FDA, и неконкурентным антагонистом глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA). Недавние рандомизированные исследования показали, что субанестетические дозы кетамина приводят к быстрому антидепрессивному и антисуицидальному воздействию на людей с БДР и биполярной депрессией (обзор в (9)). В отличие от современных антидепрессантов, одобренных FDA, кетамин оказывает антидепрессивное действие в течение нескольких часов, а не недель после приема. Несмотря на эти многообещающие результаты, ключевым ограничением лечения кетамином является то, что он дает антидепрессивный ответ только примерно у 50% пациентов. Кроме того, клиническая полезность кетамина ограничена его острыми диссоциативными побочными эффектами, продолжительностью действия от одной до двух недель в качестве монотерапии, его потенциалом привыкания и долгосрочными проблемами безопасности, связанными с когнитивной функцией и интерстициальным циститом (9-11). Учитывая огромную пользу кетамина для некоторых людей, но эти ключевые ограничения, разработка стратегии точных медицинских исследований антидепрессивных эффектов кетамина может принести огромную научную и клиническую пользу, чтобы А) выяснить механизм действия кетамина, чтобы способствовать разработке более безопасных альтернативные агенты и B) определить биомаркеры, прогнозирующие исход лечения кетамином, которые можно использовать для подбора пациентов для лечения на основе вероятности эффективности на индивидуальном уровне.

Имеются данные об атрофии головного мозга при депрессии: объем серого вещества уменьшается в префронтальной коре (ПФК) и в гиппокампе (ГЦ) у лиц с депрессией (12). Посмертные исследования при депрессии показывают низкую экспрессию нескольких генов, связанных с синаптической функцией, и уменьшение числа синапсов в дорсолатеральной префронтальной коре (13). Хронический стресс, фактор риска депрессии, ускоряет атрофию нейронов и потерю отростков дендритов при HC и PFC (14, 15). Доклиническая работа на грызунах предполагает, что кетамин может оказывать антидепрессивное действие, обращая вспять атрофию нейронов, в частности, посредством образования новых дендритных синапсов шипов в головном мозге. У грызунов кетамин индуцирует быстрый синаптогенез посредством стимуляции механистической мишени рапамицина (mTOR) и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), что приводит к обращению вспять хронической стресс-индуцированной атрофии нейронов (4-7).

Недавно разработанный исследовательский инструмент позволяет исследовать плотность синапсов in vivo у людей. [11C]UCB-J представляет собой радиофармпрепарат для ПЭТ, специфичный к гликопротеину синаптических везикул 2A (SV2A) (16, 17), обеспечивающий количественную оценку синаптической плотности in vivo в головном мозге человека. Недавнее пилотное исследование с помощью ПЭТ выявило низкое связывание [11C]UCB-J в префронтальной коре у людей с текущим БДР по сравнению со здоровыми добровольцами, что предоставило ранние доказательства того, что этот биомаркер плотности синапсов может количественно определять процесс, связанный с заболеванием, при депрессии (18). Кроме того, ПЭТ-визуализация с [11C]UCB-J демонстрирует выдающуюся надежность повторных тестов с абсолютной вариабельностью между тестами всего 4-5% в областях мозга, представляющих интерес в этом исследовании (19), что делает ее выдающимся инструментом для лонгитюдных исследований. последствий лечебных мероприятий. Поэтому мы предлагаем прямое количественное определение плотности синапсов у пациентов с депрессией, чтобы выяснить, увеличивается ли она при лечении кетамином в зависимости от региона. Кроме того, мы рассмотрим плотность синапсов как медиатор устойчивого антидепрессивного действия кетамина и как предиктор исхода лечения. Мы будем количественно определять плотность синапсов с помощью ПЭТ до и после курса из 4 последовательных внутривенных вливаний кетамина, вводимых в течение двухнедельного периода. Участие в исследовании предполагает бесплатное стационарное пребывание в течение примерно трех недель в Психиатрическом институте штата Нью-Йорк.