A ketaminkezelés hatásai a szinaptikus plaszticitásra depresszióban

A depresszió a fogyatékosság vezető oka világszerte (1, 2). A major depresszív rendellenességben (MDD) szenvedő betegek egyharmada-fele nem ér el remissziót még többszöri antidepresszáns vizsgálat után sem (3). A ketamin egy általánosan használt FDA által jóváhagyott érzéstelenítő és nem kompetitív N-metil-D-aszpartát (NMDA) glutamát receptor antagonista. A közelmúltban végzett randomizált vizsgálatok azt mutatják, hogy a ketamin szubanesztetikus dózisai gyors antidepresszáns és öngyilkossági gondolatok kialakulásához vezetnek MDD-ben és bipoláris depresszióban szenvedő egyénekben (lásd (9)). Ellentétben a jelenlegi FDA által jóváhagyott antidepresszánsokkal, a ketamin a beadást követő órákban, nem pedig hetekben fejti ki antidepresszáns hatását. Ezen ígéretes eredmények ellenére a ketamin-kezelés fő korlátja az, hogy csak a kezeltek körülbelül 50%-ánál ad antidepresszáns választ. Ezenkívül a ketamin klinikai használhatóságát korlátozzák akut disszociatív mellékhatásai, monoterápiaként egy-két hetes hatástartam, addiktív potenciálja, valamint a megismeréssel és az intersticiális cystitissel kapcsolatos hosszú távú biztonsági aggályok (9-11). Tekintettel arra, hogy a ketamin egyes egyének számára jelentős előnyökkel jár, ám ezek a kulcsfontosságú korlátok, a ketamin antidepresszáns hatásaira vonatkozó precíziós gyógyszerkutatási stratégia kidolgozása óriási tudományos és klinikai előnyökkel járhat annak érdekében, hogy A) tisztázza a ketamin hatásmechanizmusát, és elősegítse a biztonságosabb gyógyszer kifejlesztését. alternatív szerek és B) azonosítsa azokat a biomarkereket, amelyek előrejelzik a ketamin kezelésének kimenetelét, amelyek segítségével a betegeket a kezeléshez lehet igazítani az egyéni szintű hatékonyság valószínűsége alapján.

Bizonyíték van az agy atrófiájára depresszióban: a szürkeállomány mennyisége csökken a prefrontális kéregben (PFC) és a hippocampusban (HC) depressziós egyénekben (12). A depresszióban végzett posztmortem vizsgálatok azt mutatják, hogy számos, a szinaptikus funkcióval kapcsolatos gén alacsony expressziója és a szinapszisok száma csökken a dorsolaterális PFC-ben (13). A krónikus stressz, amely a depresszió kockázati tényezője, neuronális atrófiát és dendritikus gerincvesztést vált ki HC-ben és PFC-ben (14, 15). A rágcsálókon végzett preklinikai vizsgálatok azt sugallják, hogy a ketamin antidepresszáns hatást fejthet ki azáltal, hogy visszafordítja a neuronális atrófiát, különösen azáltal, hogy új dendrites gerincszinapszisok képződnek az agyban. Rágcsálókban a ketamin gyors szinaptogenezist indukál a rapamicin (mTOR) és az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) mechanikus célpontjának stimulálásával, ami a krónikus, stressz által kiváltott idegi sorvadás visszafordításához vezet (4-7).

Egy nemrégiben kifejlesztett kutatási eszköz lehetővé teszi a szinaptikus sűrűség in vivo vizsgálatát emberekben. [11C]UCB-J egy PET radiotracer, amely specifikus a szinaptikus vezikula glikoprotein 2A-ra (SV2A) (16, 17), és kvantitatív mérést ad a szinaptikus sűrűségről in vivo az agyban emberekben. Egy közelmúltban végzett PET képalkotó kísérleti tanulmány alacsony [11C]UCB-J kötődést állapított meg a jelenlegi MDD-ben szenvedő egyének PFC-jében az egészséges önkéntesekhez képest, korai bizonyítékot szolgáltatva arra, hogy ez a szinaptikus denzitás biomarker számszerűsítheti a depresszióban a betegség szempontjából releváns folyamatot (18). Ezen túlmenően a [11C]UCB-J-vel végzett PET-képalkotás kiemelkedő teszt-újrateszt megbízhatóságot mutat, az abszolút teszt-újrateszt variabilitás pedig mindössze 4-5%-os az ebben a vizsgálatban érdekelt agyi régiókban (19), így kiváló eszköz a longitudinális vizsgálatokhoz. kezelési beavatkozások hatásairól. Ezért azt javasoljuk, hogy a depressziós betegek szinaptikus sűrűségét közvetlenül számszerűsítsük, hogy megvizsgáljuk, növeli-e azt a ketamin-kezelés regionális specifikus módon. Ezenkívül megvizsgáljuk a szinaptikus sűrűséget, mint a ketamin tartós antidepresszáns hatásának közvetítőjét és a kezelés kimenetelének előrejelzőjét. A szinaptikus sűrűséget PET-képalkotással számszerűsítjük a ketamin 4 egymást követő intravénás infúziós kúra előtt és után, kéthetes időszak alatt. A tanulmányban való részvétel hozzávetőlegesen három hétig tartó, ingyenes fekvőbeteg-ellátást jelent a New York-i Állami Pszichiátriai Intézetben.