Efectos del tratamiento con ketamina sobre la plasticidad sináptica en la depresión

La depresión es la principal causa de discapacidad a nivel mundial (1, 2). Entre un tercio y la mitad de los pacientes que padecen un trastorno depresivo mayor (TDM) no logran la remisión incluso después de múltiples ensayos con antidepresivos (3). La ketamina es un anestésico comúnmente utilizado aprobado por la FDA y un antagonista no competitivo del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA). Ensayos aleatorizados recientes demuestran que las dosis subanestésicas de ketamina conducen a efectos antidepresivos y antisuicidas rápidos en personas con MDD y depresión bipolar (revisado en (9)). A diferencia de los antidepresivos actuales aprobados por la FDA, la ketamina ejerce efectos antidepresivos en horas, en lugar de semanas, después de la administración. A pesar de estos hallazgos prometedores, una limitación clave del tratamiento con ketamina es que solo produce una respuesta antidepresiva en aproximadamente el 50 % de los tratados. Además, la utilidad clínica de la ketamina está limitada por sus efectos secundarios disociativos agudos, una duración de acción de una a dos semanas como monoterapia, su potencial adictivo y problemas de seguridad a largo plazo relacionados con la cognición y la cistitis intersticial (9-11). Dado el profundo beneficio de la ketamina para algunas personas, pero estas limitaciones clave, el desarrollo de una estrategia de investigación de medicina de precisión para los efectos antidepresivos de la ketamina podría ser de gran beneficio científico y clínico, con el fin de A) dilucidar el mecanismo de acción de la ketamina, para avanzar en el desarrollo de medicamentos más seguros agentes alternativos y B) identificar biomarcadores que predicen el resultado del tratamiento con ketamina, que podrían usarse para emparejar a los pacientes con el tratamiento en función de la probabilidad de efectividad a nivel individual.

Hay evidencia de atrofia cerebral en la depresión: el volumen de materia gris se reduce en la corteza prefrontal (PFC) y en el hipocampo (HC) en individuos deprimidos (12). Estudios post mortem en depresión muestran baja expresión de varios genes relacionados con la función sináptica y disminución del número de sinapsis en la CPF dorsolateral (13). El estrés crónico, un factor de riesgo para la depresión, precipita la atrofia neuronal y la pérdida de espinas dendríticas en HC y PFC (14, 15). El trabajo preclínico en roedores sugiere que la ketamina puede ejercer efectos antidepresivos al revertir la atrofia neuronal, específicamente a través de la formación de nuevas sinapsis de espinas dendríticas en el cerebro. En roedores, la ketamina induce una sinaptogénesis rápida a través de la estimulación del objetivo mecánico de la rapamicina (mTOR) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), lo que conduce a una reversión de la atrofia neuronal crónica inducida por el estrés (4-7).

Una herramienta de investigación desarrollada recientemente permite el examen de la densidad sináptica in vivo en humanos. [11C]UCB-J es un radiotrazador PET que es específico para la glicoproteína de vesícula sináptica 2A (SV2A) (16, 17), lo que proporciona una medida cuantitativa de la densidad sináptica in vivo en el cerebro de los seres humanos. Un reciente estudio piloto de imágenes PET identificó una unión baja de [11C]UCB-J en el PFC de individuos con MDD actual en comparación con voluntarios sanos, lo que proporciona evidencia temprana de que este biomarcador de densidad sináptica puede cuantificar un proceso relevante para la enfermedad en la depresión (18). Además, las imágenes de PET con [11C]UCB-J muestran una excelente confiabilidad test-retest, con una variabilidad absoluta test-retest de solo 4-5 % en las regiones del cerebro de interés en este estudio (19), lo que las convierte en una excelente herramienta para estudios longitudinales. de los efectos de las intervenciones de tratamiento. Por lo tanto, proponemos cuantificar directamente la densidad sináptica en pacientes deprimidos para investigar si aumenta con el tratamiento con ketamina de manera regionalmente específica. Además, examinaremos la densidad sináptica como mediador de los efectos antidepresivos sostenidos de la ketamina y como predictor del resultado del tratamiento. Cuantificaremos la densidad sináptica mediante imágenes PET antes y después de un curso de 4 infusiones intravenosas secuenciales de ketamina administradas durante un período de dos semanas. La participación en el estudio implica una estancia hospitalaria de aproximadamente tres semanas en el Instituto Psiquiátrico del Estado de Nueva York sin costo alguno.