Ketamiinihoidon vaikutukset synaptiseen plastisuuteen masennuksessa

Masennus on yleisin vammaisuuden syy maailmanlaajuisesti (1, 2). Kolmannes - puolet vakavasta masennushäiriöstä (MDD) kärsivistä potilaista ei saavuta remissiota edes useiden masennuslääkekokeiden jälkeen (3). Ketamiini on yleisesti käytetty FDA:n hyväksymä anestesia ja ei-kilpaileva N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) glutamaattireseptorin antagonisti. Viimeaikaiset satunnaistetut tutkimukset osoittavat, että ketamiinin subanesteettiset annokset johtavat nopeisiin masennuslääkkeisiin ja itsemurha-ajatuksiin henkilöillä, joilla on MDD ja kaksisuuntainen mielialahäiriö (tarkisteltu kohdassa (9)). Toisin kuin nykyiset FDA:n hyväksymät masennuslääkkeet, ketamiinilla on masennusta lievittäviä vaikutuksia tunneissa eikä viikkoissa annon jälkeen. Näistä lupaavista löydöistä huolimatta ketamiinihoidon keskeinen rajoitus on, että se tuottaa masennuslääkevasteen vain noin 50 %:lla hoidetuista. Lisäksi ketamiinin kliinistä käyttökelpoisuutta rajoittavat sen akuutit dissosiatiiviset sivuvaikutukset, yhdestä kahteen viikkoa kestävä vaikutus monoterapiana, sen riippuvuutta aiheuttava potentiaali sekä kognitioon ja interstitiaaliseen kystiittiin liittyvät pitkän aikavälin turvallisuusongelmat (9-11). Ottaen huomioon ketamiinin syvällinen hyöty joillekin henkilöille, mutta nämä keskeiset rajoitukset, tarkkuuslääketieteen tutkimusstrategian kehittäminen ketamiinin masennuslääkkeiden vaikutuksille voisi olla valtava tieteellisesti ja kliininen hyöty, jotta A) selvitettäisiin ketamiinin vaikutusmekanismi ja edistettäisiin turvallisempien lääkkeiden kehittämistä. vaihtoehtoiset aineet ja B) tunnistaa biomarkkerit, jotka ennustavat hoidon tuloksia ketamiinille, joita voitaisiin käyttää sovittamaan potilaat hoitoon yksilöllisen tehokkuuden todennäköisyyden perusteella.

Aivojen surkastumisesta on näyttöä masennuksessa: harmaan aineen tilavuus vähenee prefrontaalisessa aivokuoressa (PFC) ja hippokampuksessa (HC) masentuneilla yksilöillä (12). Postmortem-tutkimukset masennuksessa osoittavat useiden synaptiseen toimintaan liittyvien geenien vähäistä ilmentymistä ja vähentynyttä synapsien määrää dorsolateraalisessa PFC:ssä (13). Krooninen stressi, masennuksen riskitekijä, aiheuttaa hermosolujen surkastumista ja dendriittisen selkärangan menetystä HC:ssä ja PFC:ssä (14, 15). Jyrsijöillä tehdyt prekliiniset tutkimukset viittaavat siihen, että ketamiinilla voi olla masennusta ehkäiseviä vaikutuksia kääntämällä hermosolujen surkastuminen, erityisesti uusien dendriittisten selkärangan synapsien muodostumisen kautta aivoihin. Jyrsijöillä ketamiini indusoi nopean synaptogeneesin stimuloimalla rapamysiinin (mTOR) ja aivoista peräisin olevan neurotrofisen tekijän (BDNF) mekaanista kohdetta, mikä johtaa kroonisen, stressin aiheuttaman hermosolujen surkastumisen kääntymiseen (4-7).

Äskettäin kehitetty tutkimustyökalu mahdollistaa synaptisen tiheyden tutkimisen in vivo ihmisillä. [11C]UCB-J on PET-radiomerkkiaine, joka on spesifinen synaptiselle vesikkelin glykoproteiinille 2A (SV2A) (16, 17) ja tarjoaa kvantitatiivisen mittauksen synaptisesta tiheydestä in vivo ihmisten aivoissa. Äskettäisessä PET-kuvauksen pilottitutkimuksessa havaittiin alhainen [11C]UCB-J-sitoutuminen PFC:ssä henkilöillä, joilla on nykyinen MDD:tä terveisiin vapaaehtoisiin verrattuna, mikä tarjoaa varhaista näyttöä siitä, että tämä synaptisen tiheyden biomarkkeri voi kvantifioida taudin kannalta merkityksellisen prosessin masennuksessa (18). Lisäksi [11C]UCB-J:llä tehdyssä PET-kuvauksessa on erinomaista testien uusintatestien luotettavuutta, ja absoluuttinen testi-uudelleentestausvaihtelu on vain 4–5 % tässä tutkimuksessa kiinnostavilla aivoalueilla (19), joten se on erinomainen työkalu pitkittäistutkimuksiin. hoitotoimenpiteiden vaikutuksista. Siksi ehdotamme, että synaptinen tiheys mitataan suoraan masentuneilla potilailla, jotta voidaan selvittää, lisääkö sitä ketamiinihoito aluespesifisellä tavalla. Lisäksi tutkimme synaptista tiheyttä ketamiinin jatkuvien masennuslääkkeiden välittäjänä ja hoidon tuloksen ennustajana. Määritämme synaptisen tiheyden käyttämällä PET-kuvausta ennen ja jälkeen neljän peräkkäisen ketamiinin suonensisäisen infuusion, jotka annettiin kahden viikon aikana. Opintoihin osallistuminen edellyttää noin kolmen viikon laitoshoitoa New Yorkin osavaltion psykiatrisessa instituutissa maksutta.