氯胺酮治疗对抑郁症突触可塑性的影响

抑郁症是全球残疾的主要原因 (1, 2)。 三分之一到二分之一的重度抑郁症 (MDD) 患者即使在多次抗抑郁试验后仍未获得缓解 (3)。 氯胺酮是一种常用的 FDA 批准的麻醉剂和非竞争性 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 谷氨酸受体拮抗剂。 最近的随机试验表明，亚麻醉剂量的氯胺酮会在患有 MDD 和双相抑郁症的个体中产生快速的抗抑郁和抗自杀意念作用（综述见 (9)）。 与目前 FDA 批准的抗抑郁药相比，氯胺酮在给药后数小时而不是数周内发挥抗抑郁作用。 尽管有这些有希望的发现，但氯胺酮治疗的一个关键局限性在于它仅在大约 50% 的接受治疗者中产生抗抑郁反应。 此外，氯胺酮的临床应用受限于其急性解离副作用、作为单一疗法的一到两周的作用持续时间、其成瘾性以及与认知和间质性膀胱炎相关的长期安全问题 (9-11)。 鉴于氯胺酮对某些人的深远益处但存在这些关键局限性，制定针对氯胺酮抗抑郁作用的精准医学研究策略可能具有巨大的科学和临床益处，以便 A) 阐明氯胺酮的作用机制，促进更安全药物的开发替代药物和 B) 确定预测氯胺酮治疗结果的生物标志物，可用于根据个体水平有效性的可能性将患者与治疗相匹配。

有证据表明抑郁症会导致脑萎缩：抑郁症患者的前额叶皮层 (PFC) 和海马体 (HC) 灰质体积减少 (12)。 抑郁症的尸检研究表明，与突触功能相关的几种基因表达低下，背外侧 PFC 中的突触数量减少 (13)。 慢性压力是抑郁症的一个危险因素，会导致 HC 和 PFC 中的神经元萎缩和树突棘丢失 (14, 15)。 啮齿类动物的临床前研究表明，氯胺酮可能通过逆转神经元萎缩发挥抗抑郁作用，特别是通过在大脑中形成新的树突棘突触。 在啮齿类动物中，氯胺酮通过刺激雷帕霉素 (mTOR) 和脑源性神经营养因子 (BDNF) 的机械靶标来诱导快速突触发生，从而导致慢性应激性神经元萎缩的逆转 (4-7)。

最近开发的研究工具可以检查人体体内的突触密度。 [11C]UCB-J 是一种 PET 放射性示踪剂，它对突触小泡糖蛋白 2A (SV2A) (16, 17) 具有特异性，可提供人体大脑中突触密度的定量测量。 最近的一项 PET 成像试点研究发现，与健康志愿者相比，患有当前 MDD 的个体的 PFC 中 [11C]UCB-J 结合较低，提供了早期证据表明这种突触密度生物标志物可以量化抑郁症中与疾病相关的过程 (18)。 此外，使用 [11C]UCB-J 的 PET 成像显示出出色的重测可靠性，本研究感兴趣的大脑区域的绝对重测变异性仅为 4-5% (19)，使其成为纵向研究的出色工具治疗干预的效果。 因此，我们建议直接量化抑郁症患者的突触密度，以研究它是否因区域特异性方式的氯胺酮治疗而增加。 此外，我们将检查突触密度作为氯胺​​酮持续抗抑郁作用的介质和治疗结果的预测因子。 我们将在为期两周的 4 次连续静脉输注氯胺酮之前和之后使用 PET 成像量化突触密度。 参与研究需要在纽约州精神病学研究所免费住院大约三周。