Účinky ketaminové léčby na synaptickou plasticitu při depresi

Deprese je celosvětově hlavní příčinou invalidity (1, 2). Třetina až polovina pacientů trpících velkou depresivní poruchou (MDD) nedosáhne remise ani po několika studiích s antidepresivy (3). Ketamin je běžně používané anestetikum schválené FDA a nekompetitivní antagonista N-methyl-D-aspartátového (NMDA) glutamátového receptoru. Nedávné randomizované studie ukazují, že subanestetické dávky ketaminu vedou k rychlým antidepresivním a antisuicidálním účinkům u jedinců s MDD a bipolární depresí (přehled v (9)). Na rozdíl od současných antidepresiv schválených FDA, ketamin vykazuje antidepresivní účinky v hodinách, spíše než týdnech po podání. Navzdory těmto slibným zjištěním je klíčovým omezením léčby ketaminem to, že poskytuje antidepresivní odpověď pouze u přibližně 50 % léčených. Kromě toho je klinická využitelnost ketaminu omezena jeho akutními disociativními vedlejšími účinky, trváním účinku v monoterapii jeden až dva týdny, jeho návykovým potenciálem a dlouhodobými obavami o bezpečnost souvisejícími s kognicemi a intersticiální cystitidou (9-11). Vzhledem k hlubokému přínosu ketaminu pro některé jedince, ale i k těmto klíčovým omezením, by vývoj strategie výzkumu přesné medicíny pro antidepresivní účinky ketaminu mohl mít obrovský vědecký a klinický přínos, aby se A) objasnil mechanismus účinku ketaminu, aby se pokročil vývoj bezpečnějších alternativní látky a B) identifikovat biomarkery predikující výsledek léčby ketaminu, které by mohly být použity k přiřazení pacientů k léčbě na základě pravděpodobnosti účinnosti na individuální úrovni.

Existují důkazy o atrofii mozku při depresi: objem šedé hmoty je snížen v prefrontálním kortexu (PFC) a v hippocampu (HC) u depresivních jedinců (12). Postmortální studie u deprese ukazují nízkou expresi několika genů souvisejících se synaptickou funkcí a snížený počet synapsí v dorzolaterálním PFC (13). Chronický stres, rizikový faktor deprese, urychluje neuronální atrofii a ztrátu dendritické páteře u HC a PFC (14, 15). Preklinická práce u hlodavců naznačuje, že ketamin může vykazovat antidepresivní účinky zvrácením neuronální atrofie, konkrétně tvorbou nových synapsí dendritické páteře v mozku. U hlodavců ketamin indukuje rychlou synaptogenezi prostřednictvím stimulace mechanického cíle rapamycinu (mTOR) a neurotrofického faktoru odvozeného od mozku (BDNF), což vede ke zvratu chronické neuronální atrofie vyvolané stresem (4-7).

Nedávno vyvinutý výzkumný nástroj umožňuje zkoumání synaptické hustoty in vivo u lidí. [11C]UCB-J je PET radioindikátor, který je specifický pro synaptický vezikulární glykoprotein 2A (SV2A) (16, 17), poskytující kvantitativní měřítko synaptické hustoty in vivo v mozku u lidí. Nedávná pilotní studie PET zobrazování identifikovala nízkou vazbu [11C]UCB-J v PFC jedinců se současnou MDD ve srovnání se zdravými dobrovolníky, což poskytuje časný důkaz, že tento biomarker synaptické hustoty může kvantifikovat proces související s onemocněním u deprese (18). Kromě toho zobrazování PET pomocí [11C]UCB-J vykazuje vynikající spolehlivost testu-opakovaného testu s absolutní variabilitou testu-opakovaného testu pouze 4-5% v oblastech mozku, které jsou předmětem zájmu v této studii (19), což z něj činí vynikající nástroj pro longitudinální studie. o účincích léčebných intervencí. Navrhujeme proto přímo kvantifikovat synaptickou hustotu u pacientů s depresí, abychom zjistili, zda se zvyšuje při léčbě ketaminem regionálně specifickým způsobem. Kromě toho budeme zkoumat synaptickou denzitu jako mediátor setrvalých antidepresivních účinků ketaminu a jako prediktor výsledku léčby. Budeme kvantifikovat synaptickou denzitu pomocí PET zobrazení před a po 4 postupných intravenózních infuzích ketaminu podávaných po dobu dvou týdnů. Účast na studii zahrnuje přibližně třítýdenní pobyt v nemocnici ve Státním psychiatrickém institutu v New Yorku zdarma.