Wpływ leczenia ketaminą na plastyczność synaptyczną w depresji

Depresja jest główną przyczyną niepełnosprawności na całym świecie (1, 2). Jedna trzecia do połowy pacjentów cierpiących na duże zaburzenie depresyjne (MDD) nie osiąga remisji nawet po wielu próbach leczenia przeciwdepresyjnego (3). Ketamina jest powszechnie stosowanym, zatwierdzonym przez FDA środkiem znieczulającym i niekonkurencyjnym antagonistą receptora glutaminianu N-metylo-D-asparaginianu (NMDA). Niedawne badania z randomizacją wykazały, że subanestetyczne dawki ketaminy prowadzą do szybkiego działania przeciwdepresyjnego i przeciw myślom samobójczym u osób z MDD i depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (przegląd w (9)). W przeciwieństwie do obecnie zatwierdzonych przez FDA leków przeciwdepresyjnych, ketamina wywiera działanie przeciwdepresyjne w ciągu godzin, a nie tygodni po podaniu. Pomimo tych obiecujących wyników, kluczowym ograniczeniem leczenia ketaminą jest to, że daje ono odpowiedź przeciwdepresyjną tylko u około 50% leczonych. Ponadto użyteczność kliniczna ketaminy jest ograniczona przez jej ostre, dysocjacyjne skutki uboczne, czas działania od jednego do dwóch tygodni w monoterapii, jej potencjał uzależniający oraz długoterminowe obawy dotyczące bezpieczeństwa związane z funkcjami poznawczymi i śródmiąższowym zapaleniem pęcherza moczowego (9-11). Biorąc pod uwagę ogromne korzyści płynące ze stosowania ketaminy dla niektórych osób, a jednocześnie te kluczowe ograniczenia, opracowanie strategii badawczej medycyny precyzyjnej dotyczącej działania przeciwdepresyjnego ketaminy mogłoby przynieść ogromne korzyści naukowe i kliniczne w celu A) wyjaśnienia mechanizmu działania ketaminy, przyspieszenia rozwoju bezpieczniejszych środki alternatywne oraz B) zidentyfikować biomarkery przewidujące wynik leczenia ketaminą, które można wykorzystać do dopasowania pacjentów do leczenia w oparciu o prawdopodobieństwo skuteczności na poziomie indywidualnym.

Istnieją dowody na atrofię mózgu w depresji: objętość istoty szarej jest zmniejszona w korze przedczołowej (PFC) iw hipokampie (HC) u osób z depresją (12). Badania pośmiertne w depresji wykazują niską ekspresję kilku genów związanych z funkcją synaptyczną i zmniejszoną liczbą synaps w grzbietowo-bocznej PFC (13). Przewlekły stres, czynnik ryzyka depresji, przyspiesza zanik neuronów i utratę kręgosłupa dendrytycznego w HC i PFC (14, 15). Badania przedkliniczne na gryzoniach sugerują, że ketamina może wywierać działanie przeciwdepresyjne poprzez odwracanie atrofii neuronów, w szczególności poprzez tworzenie nowych synaps kolców dendrytycznych w mózgu. U gryzoni ketamina indukuje szybką synaptogenezę poprzez stymulację mechanistycznego celu rapamycyny (mTOR) i neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), co prowadzi do odwrócenia przewlekłego, wywołanego stresem zaniku neuronów (4-7).

Opracowane niedawno narzędzie badawcze umożliwia badanie gęstości synaptycznej in vivo u ludzi. [11C]UCB-J jest radioznacznikiem PET, który jest specyficzny dla glikoproteiny 2A pęcherzyków synaptycznych (SV2A) (16, 17), dostarczając ilościowej miary gęstości synaptycznej in vivo w mózgu u ludzi. Niedawne badanie pilotażowe obrazowania PET wykazało niskie wiązanie [11C]UCB-J w PFC osób z obecnym MDD w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, dostarczając wczesnych dowodów na to, że ten biomarker gęstości synaptycznej może ilościowo określić proces związany z chorobą w depresji (18). Ponadto obrazowanie PET za pomocą [11C]UCB-J wykazuje wyjątkową niezawodność testu-powtórnego testu, z bezwzględną zmiennością testu-powtórzenia wynoszącą zaledwie 4-5% w obszarach mózgu będących przedmiotem zainteresowania w tym badaniu (19), co czyni go wyjątkowym narzędziem do badań podłużnych efektów interwencji terapeutycznych. Dlatego proponujemy bezpośrednie ilościowe określenie gęstości synaptycznej u pacjentów z depresją w celu zbadania, czy jest ona zwiększona przez leczenie ketaminą w sposób specyficzny regionalnie. Ponadto zbadamy gęstość synaptyczną jako mediator utrzymującego się działania przeciwdepresyjnego ketaminy oraz jako predyktor wyniku leczenia. Ocenimy ilościowo gęstość synaptyczną za pomocą obrazowania PET przed i po cyklu 4 kolejnych wlewów dożylnych ketaminy podawanych przez okres dwóch tygodni. Uczestnictwo w badaniu obejmuje bezpłatny pobyt w szpitalu przez około trzy tygodnie w Instytucie Psychiatrycznym Stanu Nowy Jork.