Ketamine-behandelingseffecten op synaptische plasticiteit bij depressie

Depressie is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van invaliditeit (1, 2). Een derde tot de helft van de patiënten met depressieve stoornis (MDD) bereikt geen remissie, zelfs niet na meerdere antidepressiva-onderzoeken (3). Ketamine is een veelgebruikt door de FDA goedgekeurd anestheticum en niet-competitieve N-methyl-D-aspartaat (NMDA) glutamaatreceptorantagonist. Recente gerandomiseerde onderzoeken tonen aan dat subanesthetische doses ketamine leiden tot snelle antidepressieve en antisuïcidale gedachteneffecten bij personen met MDD en bipolaire depressie (besproken in (9)). In tegenstelling tot de huidige door de FDA goedgekeurde antidepressiva, oefent ketamine antidepressieve effecten uit in uren in plaats van weken na toediening. Ondanks deze veelbelovende bevindingen is een belangrijke beperking van de behandeling met ketamine dat het slechts bij ongeveer 50% van de behandelde patiënten een antidepressieve respons opwekt. Bovendien wordt het klinische nut van ketamine beperkt door de acute dissociatieve bijwerkingen, een werkingsduur van één tot twee weken als monotherapie, het verslavende potentieel ervan en veiligheidsproblemen op de lange termijn in verband met cognitie en interstitiële cystitis (9-11). Gezien het grote voordeel van ketamine voor sommige individuen, maar deze belangrijke beperkingen, zou het ontwikkelen van een onderzoeksstrategie voor precisiegeneeskunde voor de antidepressieve effecten van ketamine van enorm wetenschappelijk en klinisch voordeel kunnen zijn, om A) het werkingsmechanisme van ketamine op te helderen, om de ontwikkeling van veiliger alternatieve middelen en B) biomarkers identificeren die het behandelresultaat voor ketamine voorspellen, wat zou kunnen worden gebruikt om patiënten aan te passen aan de behandeling op basis van de waarschijnlijkheid van effectiviteit op individueel niveau.

Er zijn aanwijzingen voor hersenatrofie bij depressie: het volume grijze stof is verminderd in de prefrontale cortex (PFC) en in de hippocampus (HC) bij depressieve personen (12). Postmortaal onderzoek bij depressie laat een lage expressie zien van verschillende genen die verband houden met de synaptische functie en een verminderd aantal synapsen in de dorsolaterale PFC (13). Chronische stress, een risicofactor voor depressie, versnelt neuronale atrofie en verlies van dendritische wervelkolom in HC en PFC (14, 15). Preklinisch werk bij knaagdieren suggereert dat ketamine antidepressieve effecten kan uitoefenen door neuronale atrofie om te keren, met name door de vorming van nieuwe synapsen van de dendritische wervelkolom in de hersenen. Bij knaagdieren induceert ketamine snelle synaptogenese via stimulatie van het mechanistische doelwit van rapamycine (mTOR) en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF), wat leidt tot een omkering van chronische, stress-geïnduceerde neuronale atrofie (4-7).

Een recent ontwikkeld onderzoeksinstrument maakt onderzoek van synaptische dichtheid in vivo bij mensen mogelijk. [11C]UCB-J is een PET-radiotracer die specifiek is voor synaptische blaasjes glycoproteïne 2A (SV2A) (16, 17), en levert een kwantitatieve meting van de synaptische dichtheid in vivo in de hersenen van mensen. Een recente pilootstudie met PET-beeldvorming identificeerde lage [11C]UCB-J-binding in de PFC van individuen met huidige MDD in vergelijking met gezonde vrijwilligers, wat vroeg bewijs levert dat deze synaptische dichtheidsbiomarker een ziekterelevant proces bij depressie kan kwantificeren (18). Bovendien vertoont PET-beeldvorming met [11C]UCB-J een uitstekende test-hertestbetrouwbaarheid, met een absolute test-hertestvariabiliteit van slechts 4-5% in hersengebieden die van belang zijn in deze studie (19), waardoor het een uitstekend hulpmiddel is voor longitudinale studies. van de effecten van behandelinterventies. We stellen daarom voor om de synaptische dichtheid bij depressieve patiënten direct te kwantificeren om te onderzoeken of deze wordt verhoogd door behandeling met ketamine op een regionaal-specifieke manier. Bovendien zullen we synaptische dichtheid onderzoeken als een mediator van de aanhoudende antidepressieve effecten van ketamine en als een voorspeller van het behandelresultaat. We zullen de synaptische dichtheid kwantificeren met behulp van PET-beeldvorming voor en na een kuur van 4 opeenvolgende intraveneuze infusies van ketamine toegediend gedurende een periode van twee weken. Deelname aan de studie omvat een kosteloos verblijf van ongeveer drie weken in het New York State Psychiatric Institute.