Effets du traitement à la kétamine sur la plasticité synaptique dans la dépression

La dépression est la principale cause d'invalidité dans le monde (1, 2). Un tiers à la moitié des patients souffrant de trouble dépressif majeur (TDM) n'obtiennent pas de rémission même après plusieurs essais d'antidépresseurs (3). La kétamine est un anesthésique couramment utilisé approuvé par la FDA et un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate (NMDA). Des essais randomisés récents démontrent que des doses sous-anesthésiques de kétamine entraînent des effets antidépresseurs et antisuicidaires rapides sur les idées chez les personnes atteintes de TDM et de dépression bipolaire (examiné dans (9)). Contrairement aux antidépresseurs actuels approuvés par la FDA, la kétamine exerce des effets antidépresseurs en quelques heures, plutôt qu'en quelques semaines, après l'administration. Malgré ces découvertes prometteuses, une limitation clé du traitement à la kétamine est qu'il ne produit une réponse antidépressive que chez environ 50% des personnes traitées. De plus, l'utilité clinique de la kétamine est limitée par ses effets secondaires dissociatifs aigus, une durée d'action d'une à deux semaines en monothérapie, son potentiel de dépendance et des problèmes de sécurité à long terme liés à la cognition et à la cystite interstitielle (9-11). Compte tenu des avantages profonds de la kétamine pour certaines personnes, mais de ces limites clés, le développement d'une stratégie de recherche en médecine de précision pour les effets antidépresseurs de la kétamine pourrait être d'un avantage scientifique et clinique considérable, afin de A) élucider le mécanisme d'action de la kétamine, pour faire progresser le développement de médicaments plus sûrs agents alternatifs et B) identifier les biomarqueurs prédisant les résultats du traitement à la kétamine, qui pourraient être utilisés pour associer les patients au traitement en fonction de la probabilité d'efficacité au niveau individuel.

Il existe des preuves d'atrophie cérébrale dans la dépression : le volume de matière grise est réduit dans le cortex préfrontal (PFC) et dans l'hippocampe (HC) chez les personnes déprimées (12). Des études post-mortem sur la dépression montrent une faible expression de plusieurs gènes liés à la fonction synaptique et une diminution du nombre de synapses dans le PFC dorsolatéral (13). Le stress chronique, facteur de risque de dépression, précipite l'atrophie neuronale et la perte de la colonne vertébrale dendritique chez les HC et les PFC (14, 15). Des travaux précliniques chez des rongeurs suggèrent que la kétamine pourrait exercer des effets antidépresseurs en inversant l'atrophie neuronale, en particulier par la formation de nouvelles synapses dendritiques dans le cerveau. Chez les rongeurs, la kétamine induit une synaptogenèse rapide via la stimulation de la cible mécaniste de la rapamycine (mTOR) et du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), conduisant à une inversion de l'atrophie neuronale chronique induite par le stress (4-7).

Un outil de recherche récemment développé permet d'examiner la densité synaptique in vivo chez l'homme. [11C]UCB-J est un radiotraceur TEP spécifique de la glycoprotéine 2A de la vésicule synaptique (SV2A) (16, 17), fournissant une mesure quantitative de la densité synaptique in vivo dans le cerveau chez l'homme. Une récente étude pilote d'imagerie TEP a identifié une faible liaison [11C]UCB-J dans le PFC d'individus atteints de TDM actuel par rapport à des volontaires sains, fournissant des preuves précoces que ce biomarqueur de densité synaptique peut quantifier un processus pertinent pour la maladie dans la dépression (18). De plus, l'imagerie TEP avec [11C]UCB-J affiche une fiabilité test-retest exceptionnelle, avec une variabilité test-retest absolue de seulement 4 à 5 % dans les régions cérébrales d'intérêt dans cette étude (19), ce qui en fait un outil exceptionnel pour les études longitudinales. des effets des interventions thérapeutiques. Nous proposons donc de quantifier directement la densité synaptique chez les patients déprimés pour déterminer si elle est augmentée par un traitement à la kétamine d'une manière spécifique à la région. De plus, nous examinerons la densité synaptique en tant que médiateur des effets antidépresseurs soutenus de la kétamine et en tant que prédicteur du résultat du traitement. Nous quantifierons la densité synaptique à l'aide de l'imagerie TEP avant et après un cycle de 4 perfusions intraveineuses séquentielles de kétamine administrées sur une période de deux semaines. La participation à l'étude implique un séjour hospitalier d'environ trois semaines à l'Institut psychiatrique de l'État de New York, sans frais.