Effetti del trattamento con ketamina sulla plasticità sinaptica nella depressione

La depressione è la principale causa di disabilità a livello globale (1, 2). Da un terzo a metà dei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore (MDD) non raggiunge la remissione anche dopo più studi antidepressivi (3). La ketamina è un anestetico comunemente usato approvato dalla FDA e un antagonista del recettore del glutammato N-metil-D-aspartato (NMDA) non competitivo. Recenti studi randomizzati dimostrano che dosi subanestetiche di ketamina portano a rapidi effetti di ideazione antidepressiva e antisuicidaria in individui con disturbo depressivo maggiore e depressione bipolare (esaminati in (9)). Contrariamente agli attuali antidepressivi approvati dalla FDA, la ketamina esercita effetti antidepressivi in ​​ore, anziché settimane, dopo la somministrazione. Nonostante questi risultati promettenti, una limitazione chiave del trattamento con ketamina è che produce una risposta antidepressiva solo in circa il 50% dei pazienti trattati. Inoltre, l'utilità clinica della ketamina è limitata dai suoi effetti collaterali dissociativi acuti, dalla durata d'azione da una a due settimane in monoterapia, dal suo potenziale di dipendenza e dai problemi di sicurezza a lungo termine legati alla cognizione e alla cistite interstiziale (9-11). Dato il profondo vantaggio della ketamina per alcuni individui, ma queste limitazioni chiave, lo sviluppo di una strategia di ricerca sulla medicina di precisione per gli effetti antidepressivi della ketamina potrebbe essere di enorme beneficio scientifico e clinico, al fine di A) chiarire il meccanismo d'azione della ketamina, per far progredire lo sviluppo di farmaci più sicuri agenti alternativi e B) identificare i biomarcatori che predicono l'esito del trattamento per la ketamina, che potrebbero essere utilizzati per abbinare i pazienti al trattamento in base alla probabilità di efficacia a livello individuale.

Esistono prove di atrofia cerebrale nella depressione: il volume della materia grigia è ridotto nella corteccia prefrontale (PFC) e nell'ippocampo (HC) negli individui depressi (12). Gli studi post mortem sulla depressione mostrano una bassa espressione di diversi geni correlati alla funzione sinaptica e un numero ridotto di sinapsi nella PFC dorsolaterale (13). Lo stress cronico, un fattore di rischio per la depressione, precipita l'atrofia neuronale e la perdita della colonna vertebrale dendritica in HC e PFC (14, 15). Il lavoro preclinico sui roditori suggerisce che la ketamina può esercitare effetti antidepressivi invertendo l'atrofia neuronale, in particolare attraverso la formazione di nuove sinapsi della spina dorsale dendritica nel cervello. Nei roditori, la ketamina induce una rapida sinaptogenesi attraverso la stimolazione del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR) e del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), portando a un'inversione dell'atrofia neuronale cronica indotta dallo stress (4-7).

Uno strumento di ricerca sviluppato di recente consente l'esame della densità sinaptica in vivo nell'uomo. [11C]UCB-J è un radiotracciante PET specifico per la glicoproteina 2A della vescicola sinaptica (SV2A) (16, 17), che fornisce una misura quantitativa della densità sinaptica in vivo nel cervello umano. Un recente studio pilota di imaging PET ha identificato un basso legame [11C]UCB-J nella PFC di individui con MDD corrente rispetto a volontari sani, fornendo prove iniziali che questo biomarcatore di densità sinaptica può quantificare un processo rilevante per la malattia nella depressione (18). Inoltre, l'imaging PET con [11C]UCB-J mostra un'eccezionale affidabilità test-retest, con una variabilità test-retest assoluta di solo il 4-5% nelle regioni cerebrali di interesse in questo studio (19), rendendolo uno strumento eccezionale per studi longitudinali degli effetti degli interventi terapeutici. Proponiamo quindi di quantificare direttamente la densità sinaptica nei pazienti depressi per verificare se è aumentata dal trattamento con ketamina in modo regionale specifico. Inoltre, esamineremo la densità sinaptica come mediatore degli effetti antidepressivi sostenuti della ketamina e come predittore dell'esito del trattamento. Quantificheremo la densità sinaptica utilizzando l'imaging PET prima e dopo un ciclo di 4 infusioni endovenose sequenziali di ketamina somministrate per un periodo di due settimane. La partecipazione allo studio prevede un ricovero di circa tre settimane presso il New York State Psychiatric Institute senza alcun costo.