우울증에서 케타민 치료가 시냅스 가소성에 미치는 영향

우울증은 전 세계적으로 장애의 주요 원인입니다(1, 2). 주요 우울 장애(MDD)를 앓고 있는 환자의 1/3에서 1/2은 여러 항우울제 시도 후에도 관해에 도달하지 못합니다(3). 케타민은 일반적으로 사용되는 FDA 승인 마취제 및 비경쟁 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 글루타메이트 수용체 길항제입니다. 최근의 무작위 시험은 케타민의 준마취 용량이 MDD 및 양극성 우울증이 있는 개인에서 빠른 항우울제 및 항자살 생각 효과로 이어진다는 것을 보여줍니다((9)에서 검토). 현재 FDA 승인 항우울제와 달리 케타민은 투여 후 몇 주가 아닌 몇 시간 내에 항우울제 효과를 나타냅니다. 이러한 유망한 결과에도 불구하고 케타민 치료의 주요 한계는 치료 대상의 약 50%에서만 항우울제 반응을 보인다는 것입니다. 또한 케타민의 임상적 유용성은 급성 해리 부작용, 단일 요법으로 1~2주 지속되는 작용, 중독 가능성, 인지 및 간질성 방광염과 관련된 장기적인 안전성 문제로 인해 제한됩니다(9-11). 일부 개인에 대한 케타민의 엄청난 이점과 이러한 주요 제한 사항을 감안할 때 케타민의 항우울제 효과에 대한 정밀 의학 연구 전략을 개발하는 것은 A) 케타민의 작용 메커니즘을 밝히고 더 안전한 약물 개발을 진행하기 위해 엄청난 과학적 및 임상적 이점이 될 수 있습니다. 대체 제제 및 B) 케타민에 대한 치료 결과를 예측하는 바이오마커를 식별하며, 이는 개별 수준에서 효과 가능성에 따라 환자를 치료에 일치시키는 데 사용될 수 있습니다.

우울증에서 뇌 위축의 증거가 있습니다. 우울한 개인의 전두엽 피질(PFC)과 해마(HC)에서 회백질 부피가 감소합니다(12). 우울증에 대한 사후 연구는 배측 PFC에서 시냅스 기능 및 시냅스 수 감소와 관련된 여러 유전자의 낮은 발현을 보여줍니다(13). 우울증의 위험 요인인 만성 스트레스는 HC 및 PFC에서 신경 위축 및 수지상 척추 손실을 촉진합니다(14, 15). 설치류에 대한 전임상 연구는 케타민이 신경 위축을 역전시킴으로써, 특히 뇌에서 새로운 수지상 척추 시냅스의 형성을 통해 항우울제 효과를 발휘할 수 있음을 시사합니다. 설치류에서 케타민은 라파마이신(mTOR) 및 뇌 유도 신경 영양 인자(BDNF)의 기계론적 표적 자극을 통해 빠른 시냅스 생성을 유도하여 만성 스트레스 유발 신경 위축을 역전시킵니다(4-7).

최근에 개발된 연구 도구를 통해 인간의 생체 내 시냅스 밀도를 검사할 수 있습니다. UCB-J는 시냅스 소포 당단백질 2A(SV2A)(16, 17)에 특이적인 PET 방사성 추적자로서 인간 뇌의 생체 내 시냅스 밀도를 정량적으로 측정합니다. 최근의 PET 영상 파일럿 연구는 건강한 지원자와 비교하여 현재 MDD를 가진 개인의 PFC에서 낮은 [11C]UCB-J 결합을 확인했으며, 이 시냅스 밀도 바이오마커가 우울증에서 질병 관련 과정을 정량화할 수 있다는 초기 증거를 제공합니다(18). 또한 [11C]UCB-J를 사용한 PET 이미징은 이 연구에서 관심 있는 뇌 영역에서 4-5%의 절대 테스트-재테스트 변동성으로 뛰어난 테스트-재테스트 신뢰도를 보여(19) 종적 연구를 위한 탁월한 도구가 됩니다. 치료 개입의 효과. 따라서 우리는 우울증 환자의 시냅스 밀도를 직접 정량화하여 지역별 방식으로 케타민 치료에 의해 증가하는지 여부를 조사할 것을 제안합니다. 또한 케타민의 지속적인 항우울 효과의 매개체이자 치료 결과의 예측 인자로서 시냅스 밀도를 조사할 것입니다. 우리는 2주에 걸쳐 케타민을 4회 순차적으로 정맥 주사하기 전과 후에 PET 이미징을 사용하여 시냅스 밀도를 정량화할 것입니다. 연구 참여에는 New York State Psychiatric Institute에서 무료로 약 3주간의 입원 환자 체류가 포함됩니다.