BenRAlizumab で治療された急性増悪 (ABRA 研究) (ABRA)

喘息および COPD の急性増悪は、入院の重要な原因であり、毎年の冬のベッド不足の主な原因です。喘息および COPD 増悪の大部分の原因です。 現在のガイドラインの推奨事項にもかかわらず、経口コルチコステロイド (喘息と COPD 増悪の両方) と抗生物質 (COPD 増悪の両方) による治療は完全に適切ではなく、かなりの数の患者がこれらの薬の副作用に苦しんでいます。 さらに、経口プレドニゾロンで標準的な方法で治療された増悪患者のほぼ 40% は反応せず、さらなる治療または再治療を必要とし、重度の COPD 増悪に続いて憂鬱なことに、10% は 30 日以内に死亡します。 喘息患者の死亡リスクは、喘息のコントロールが不十分な患者で特に高くなります5。 これらのイベントはすべて、定義上、治療の失敗または無反応であり、患者の転帰に影響を与えます。 COPD 患者の場合、2 回目の入院後の見通しは特に悪く、死亡率が大幅に上昇します。

喘息および COPD の増悪における炎症

現在、急性喘鳴性疾患を呈する患者の気道炎症には 2 つの支配的なパターンがあることが認識されています。非感染関連の好酸球性気道炎症；および 2.どちらも喘息と COPD に関連しており、喘息患者では感染に関連しない好酸球性炎症が優勢です。 これらの気道炎症のパターンが一緒に見られることは非常にまれであり、臨床的カテゴリーによって確実に区別することはできません (つまり、 喘息または COPD) または標準的な臨床評価。 しかし、それらは末梢血好酸球数によって識別できます。これは、好酸球性気道炎症を伴う患者の 90% で 2% 以上であり、感染に関連する好中球性気道炎症を伴う患者の同様の割合で <2% です。 さらに、これらのタイプの炎症は、安定した状態で評価された場合でも、急性発作の状況で評価された場合でも、患者内で一貫しています。 さらに、好酸球性炎症の患者はより多くの増悪を示すことが繰り返し示され、好酸球性炎症の不完全な抑制は COPD の次の増悪までの時間を加速させます。 これらの調査結果は、喘息および COPD 患者の急性喘鳴疾患の管理に対する現在の「万能型」アプローチについて重要な問題を提起し、炎症の効果的な軽減に基づく標的治療がより効率的かつ効果的な管理につながることを示唆しています。

増悪の治療

喘息および COPD 患者の急性増悪イベントの治療の重要な要素は、全身性コルチコステロイド、つまり経口プレドニゾロンで、多くの場合、1 日 1 回 30 ～ 50 mg を 5 ～ 14 日間服用します。 これは、増悪イベントの開始時に好酸球性炎症を有する患者に特に当てはまります。 しかし、気道炎症の正しいパターンを持つ患者であっても、プレドニゾロンの有益な効果は、害の高い可能性に対して相殺されなければなりません. COPD 患者の増悪状況で全身性コルチコステロイドを使用したある研究では、1 回の治療失敗エピソードを減らすために必要な治療回数 (NNT) を 10 と推定し、同時に害を及ぼす必要のある回数 (NNH) を 5 と報告しています。 、治療を受けた患者の約 8% で糖尿病につながります。再発処方を伴う骨粗鬆症;そして治療誘発精神病。 さらに、気道疾患の患者を除く、全身性コルチコステロイドの病院処方箋の最近のレトロスペクティブ分析では、短期コースのプレドニゾロン処方の最初の 30 日間に有害事象と害を伴う患者の発生率は有意に高く、発生率 (95 %CI) 5.3 (3.8 から 7.1) の敗血症; 3.3（2.8から4.0）の静脈血栓塞栓症; 1.9 (1.7 から 2.1) の骨折率。 プレドニゾロンのさらなる問題には、作用の持続時間が短いことと、治療を順守する必要があることが含まれます。 これらの要因は、再発性好酸球性気道炎症の結果として再発の可能性を高め、230 人の COPD 患者を対象とした単一センターの研究で、次の増悪までの時間の増加と関連していることが示されています。 したがって、より安全で選択的で持続的な有益な効果を持つ代替治療が必要です。

IL5受容体アルファモノクローナル抗体であるベンラリズマブ：ベネフィットリスクに関する考慮事項と用量の正当化 アフコシル化は、アポトーシスによる非常に効率的な好酸球の枯渇をもたらす抗体依存性細胞傷害（ADCC）の増強をもたらします22。 軽度から重度の喘息患者にベンラリズマブを単回および反復投与すると、血中好酸球が急速かつ持続的に枯渇します。ベンラリズマブの皮下（SC）反復投与でも、気道粘膜/粘膜下層および喀痰中の好酸球レベルが著しく低下しました。 ベンラリズマブ 30 mg SC の 8 週間ごとの投与は、喘息増悪、肺機能、喘息の年間発生率の改善を示す 3 つの第 III 相試験に基づいて、高用量 ICS/LABA 療法による喘息のコントロールが不十分な 18 歳以上の好酸球性重症喘息患者に対して現在承認されています。 OCS 依存性喘息患者における症状、生活の質、および OCS 節約。 最近では、重度の好酸球性喘息患者における 2 年目の治療中のベンラリズマブの安全性プロファイルは、治療の 1 年目と同様であることが示され、新たな安全性に関する懸念はありませんでした 27。

喘息増悪時にベンラリズマブの単回静脈内投与とプラセボを比較した唯一の他の研究では、少なくとも 1 回増悪した患者の割合はプラセボと差がありませんでした。 しかし、ベンラリズマブは喘息増悪率をプラセボと比較して 49% (3.59 対 1.82; P=.01) 低下させ、入院率を 60% 低下させ (1.62 対 0.65; P=.02)、忍容性も良好でした。 これは、i) 非好酸球性増悪の治療における有効性の欠如、および ii) プレドニゾロンによる追加の害によって影響を受けた可能性があります。

喀痰好酸球増加症を伴う軽度から中等度の喘息患者を対象とした第 1 相試験 (MI-CP166) では、患者のコホートに 100 または 200 mg のベンラリズマブ SC またはプラセボを 4 週間ごとに 3 回投与しました。 この研究では、すべての有害事象の発生率は、プラセボ群とベンラリズマブ群で同程度でした。 第 2b 相では、制御不能な重度の喘息 (MI-CP220) を対象とした用量範囲研究で、SC ベンラリズマブ 2、20、および 100 mg の安全性と有効性がプラセボと比較されました。 治験薬は、最初の 3 回の投与では 4 週間ごとに、さらに 4 回の投与では 8 週間ごとに投与されました。 ベンラリズマブ 20 mg と 100 mg の両方の治療群は、プラセボと比較して、高血中好酸球を有する患者の増悪を軽減し、肺機能、症状、生活の質を改善する有効性を示しました。 プラセボ群 (221 人中 143 人、65%) よりもベンラリズマブ併用群 (385 人中 277 人、72%) の参加者の方が治療中に発生した有害事象を報告し、重篤な有害事象は同じ割合の参加者によって報告されました。プラセボと同様にベンラリズマブを投与された参加者は 10% でした。

喀痰好酸球増加症の中等度から重度の COPD 患者を対象とした第 2a 相試験 (MI-CP196) では、ベンラリズマブ 100 mg SC の安全性と有効性を、最初の 3 回の投与では 4 週間ごとに、さらに 5 回の投与では 8 週間ごとに投与されるプラセボと比較しました。 ベンラリズマブは、高血中好酸球を有する患者のサブセットにおいて、有意ではないが、急性増悪、肺機能、および生活の質の数値的改善を示しました。 治療に起因する有害事象の総数、少なくとも 1 つの治療に起因する有害事象を報告した患者の割合、および発生率が 5% 以上の事象には、群間でほとんど差がありませんでした。 ベンラリズマブ群の患者では、プラセボ群の患者よりも治療に伴う重篤な有害事象の発生率が高かった（患者 14 人対 9 人の患者）が、研究者はこれらのイベントのいずれもベンラリズマブに関連するとは見なしていませんでした。

中等度から重度の COPD 患者を対象とした 2 つの大規模な第 III 相試験 32 [GALATHEA & TERRANOVA] では、ベンラリズマブ 100 mg の SC 用量も広く研究されました。 両方の研究は、増悪の統計的に有意な減少という主要評価項目を満たしていませんでした。 研究における安全性と忍容性の結果は、ベンラリズマブを用いた以前の試験で観察された結果と一致していました。

研究デザインの理論的根拠

前述のように、プレドニゾロンは、COPD の増悪を伴うすべての患者に対する治療の主な治療法です。 別の IL-5 モノクローナル抗体 (メポリズマブ) を使用した以前の研究では、好酸球数が増加した患者の COPD 増悪を予防する有効性が示されています。 ベンラリズマブは COPD 増悪の治療のための新規薬剤であるため、本試験には、喘息および/または COPD 増悪時のプレドニゾロンに対するベンラリズマブの潜在的な追加効果を評価するための併用群が含まれます。

喘息および/または COPD 患者は、上昇した血中好酸球数の安定性にばらつきがある場合があります 34。 したがって、監視部門には 2 つの目的があります。 観察グループの最初の目的は、好酸球数が上昇していない場合のプレドニゾロンに対する臨床反応を観察し、好酸球数が上昇している場合のプレドニゾロン単独治療と比較することです。 コルチコステロイドは、好酸球数が少ない患者には有益ではなく、有害である可能性があることを示唆する以前のデータがあると考えられていますが、これはこれらの患者の標準治療であり続けています. 観察グループの 2 番目の目的は、将来好酸球性増悪の可能性がある患者のプールを維持できるようにすることです。 このプロトコルでさらに説明するように、患者は、Visit 1 で同意する前の 2 年間に血中好酸球数の増加を示していれば、同意する資格があります。 観察群は、最初の増悪時に好酸球数が増加していなかった患者を捉えます。 その後、観察グループで最大4回の非好酸球性増悪が許可されます。 患者は、4 回の非好酸球性増悪後に好酸球性増悪を起こす可能性は低いため、それ以上の増悪中は検査を継続しません。

研究仮説

検証中の仮説は、末梢血好酸球数が上昇している（≧300細胞/μL）喘息および/またはCOPDの増悪を伴う患者に対して、ベンラリズマブ単独またはプレドニゾロンとの併用の単回注射が率を高めるというものです。プレドニゾロンと比較して、回復を遅らせ、治療の失敗率を減らします。 これは、非好酸球増悪のプレドニゾロン治療（通常のケア）の観察群とも比較されます。