Ostre zaostrzenia leczone BenRAlizumabem (badanie ABRA) (ABRA)

Ostre zaostrzenia astmy i POChP są ważną przyczyną hospitalizacji i główną przyczyną corocznych niedoborów łóżek zimowych; odpowiedzialny za większość zaostrzeń astmy i POChP. Pomimo aktualnych zaleceń wytycznych, leczenie doustnymi kortykosteroidami (zarówno w zaostrzeniach astmy, jak i POChP) oraz antybiotykami (w zaostrzeniach POChP) nie jest w pełni wystarczające, a u znacznej liczby pacjentów występują działania niepożądane tych leków. Ponadto prawie 40% pacjentów z zaostrzeniem, leczonych w standardowy sposób doustnym prednizolonem, nie reaguje i wymaga dalszego leczenia lub ponownego leczenia, a przygnębiająco po ciężkim zaostrzeniu POChP 10% umiera w ciągu 30 dni. Ryzyko zgonu u pacjentów z astmą jest szczególnie wysokie u osób ze słabo kontrolowaną astmą5. Wszystkie te zdarzenia są z definicji niepowodzeniami leczenia lub brakiem odpowiedzi i mają wpływ na wyniki leczenia pacjentów. W przypadku pacjentów z POChP perspektywy są szczególnie ponure po drugim przyjęciu do szpitala ze znacznym wzrostem śmiertelności.

Stan zapalny w zaostrzeniach astmy i POChP

Obecnie wiadomo, że u pacjentów z ostrym świszczącym oddechem występują dwa dominujące wzorce zapalenia dróg oddechowych: 1. związane z infekcją neutrofilowe zapalenie dróg oddechowych; oraz 2. eozynofilowe zapalenie dróg oddechowych niezwiązane z infekcją; oba związane z astmą i POChP, z przewagą eozynofilowego zapalenia niezwiązanego z infekcją u pacjentów z astmą. Te wzorce zapalenia dróg oddechowych są bardzo rzadko obserwowane razem i nie można ich wiarygodnie rozróżnić według kategorii klinicznych (tj. astma lub POChP) lub standardowa ocena kliniczna. Można je jednak zidentyfikować na podstawie liczby eozynofili we krwi obwodowej, która wynosi ≥2% u 90% pacjentów z eozynofilowym zapaleniem dróg oddechowych i <2% u podobnego odsetka pacjentów z neutrofilowym zapaleniem dróg oddechowych związanym z infekcją. Co więcej, te rodzaje zapalenia są spójne u pacjentów, niezależnie od tego, czy ocenia się je w stanie stabilnym, czy w warunkach ostrego ataku. Ponadto wielokrotnie wykazano, że pacjenci z zapaleniem eozynofilowym mają więcej zaostrzeń, a niepełne zahamowanie zapalenia eozynofilowego prowadzi do przyspieszenia czasu do następnego zaostrzenia POChP. Odkrycia te rodzą ważne pytania dotyczące naszego obecnego, uniwersalnego podejścia do leczenia ostrych chorób związanych ze świszczącym oddechem u pacjentów z astmą i POChP i sugerują, że ukierunkowane leczenie oparte na skutecznym zmniejszaniu stanu zapalnego skutkowałoby bardziej wydajnym i skutecznym leczeniem.

Leczenie zaostrzeń

Kluczowym elementem leczenia zaostrzeń u pacjentów z astmą i POChP są ogólnoustrojowe kortykosteroidy, tj. doustny prednizolon, często w dawce 30-50 mg raz dziennie przez 5 do 14 dni. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z zapaleniem eozynofilowym na początku zaostrzenia. Jednak nawet u pacjentów z prawidłowym typem zapalenia dróg oddechowych korzystne działanie prednizolonu musi być zrównoważone wysokim potencjałem szkodliwości. W jednym badaniu z zastosowaniem ogólnoustrojowych kortykosteroidów w leczeniu zaostrzeń u pacjentów z POChP oszacowano liczbę potrzebną do leczenia (NNT) w celu zmniejszenia 1 epizodu niepowodzenia leczenia na 10, jednocześnie podając liczbę potrzebną do wyrządzenia szkody (NNH) na 5. Działania niepożądane obejmują znaczną hiperglikemię , prowadząc do cukrzycy u około 8% leczonych pacjentów; osteoporoza z receptą nawracającą; i psychozy wywołanej leczeniem. Co więcej, w niedawnej retrospektywnej analizie recept szpitalnych na kortykosteroidy ogólnoustrojowe, z wyłączeniem pacjentów z chorobami dróg oddechowych, częstość występowania u pacjentów zdarzeń niepożądanych i szkód w ciągu pierwszych 30 dni krótkiej kuracji prednizolonem była znacząco wysoka, ze współczynnikiem zapadalności (95 %CI) sepsy 5,3 (3,8 do 7,1); żylna choroba zakrzepowo-zatorowa 3,3 (2,8 do 4,0); i wskaźnik złamań 1,9 (1,7 do 2,1). Dodatkowe trudności związane z prednizolonem obejmują krótki czas działania i wymóg przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Czynniki te zwiększają prawdopodobieństwo nawrotu w wyniku nawracającego eozynofilowego zapalenia dróg oddechowych i wykazano, że są one związane z wydłużonym czasem do następnego zaostrzenia w jednoośrodkowym badaniu obejmującym 230 pacjentów z POChP. Potrzebne są zatem alternatywne metody leczenia, które mają bardziej bezpieczny, selektywny i przedłużony korzystny efekt.

Benralizumab, przeciwciało monoklonalne receptora IL5 alfa: korzyści, rozważania na temat ryzyka i uzasadnienie dawki Benralizumab jest humanizowanym afukozylowanym przeciwciałem monoklonalnym (mAb) skierowanym przeciwko podjednostce ludzkiego receptora interleukiny-5 (IL5) alfa, znajdowanej na eozynofilach i bazofilach. Afukozylacja nadaje zwiększoną cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), co skutkuje wysoce wydajnym wyczerpywaniem eozynofili przez apoptozę22. Pojedyncze i powtarzane dawki benralizumabu u pacjentów z astmą łagodną do ciężkiej powodują szybkie i trwałe zmniejszenie liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi; wielokrotne dawki benralizumabu podawane podskórnie (sc.) również znacząco zmniejszały liczbę eozynofili w błonie śluzowej dróg oddechowych/podśluzówkowej oraz w plwocinie. Benralizumab w dawce 30 mg s.c. co 8 tygodni jest obecnie dopuszczony do stosowania u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową w wieku ≥ 18 lat, u których astma jest słabo kontrolowana przez terapię dużymi dawkami ICS/LABA na podstawie 3 badań III fazy wykazujących poprawę rocznego wskaźnika zaostrzeń astmy, czynności płuc, astmy objawy, jakość życia i oszczędzanie OCS u pacjentów z astmą zależną od OCS. Niedawno wykazano, że profil bezpieczeństwa benralizumabu u pacjentów z ciężką astmą eozynofilową podczas drugiego roku leczenia jest podobny do profilu z pierwszego roku leczenia, bez nowych obaw dotyczących bezpieczeństwa27.

W jedynym innym badaniu, w którym porównywano pojedyncze dawki dożylne benralizumabu z placebo w czasie zaostrzenia astmy, odsetek pacjentów z co najmniej 1 zaostrzeniem nie różnił się od placebo. Jednak benralizumab zmniejszał częstość zaostrzeń astmy w porównaniu z placebo o 49% (3,59 vs 1,82; p=0,01) i skutkował hospitalizacją o 60% (1,62 vs 0,65; p=0,02) i był dobrze tolerowany. Mogło to mieć wpływ na i) brak skuteczności w leczeniu zaostrzeń nieeozynofilowych oraz ii) dodatkową szkodliwość prednizolonu.

W badaniu I fazy z udziałem chorych na astmę lekką do umiarkowanej z eozynofilią plwociny (MI-CP166) kohorta pacjentów otrzymywała 100 lub 200 mg benralizumabu s.c. lub placebo podawane co 4 tygodnie w 3 dawkach. W tym badaniu częstość występowania wszystkich zdarzeń niepożądanych była podobna w grupach otrzymujących placebo i benralizumab. W badaniu fazy 2b z różnymi dawkami w niekontrolowanej ciężkiej astmie (MI-CP220) porównano bezpieczeństwo i skuteczność benralizumabu SC w dawkach 2, 20 i 100 mg z placebo. Badany produkt podawano co 4 tygodnie dla pierwszych trzech dawek i co 8 tygodni dla kolejnych 4 dawek. Obie grupy leczenia benralizumabem 20 mg i 100 mg wykazały skuteczność w zmniejszaniu zaostrzeń i poprawie czynności płuc, objawów i jakości życia u pacjentów z dużą liczbą eozynofili we krwi w porównaniu z placebo. Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem zostały zgłoszone przez większy odsetek uczestników w połączonych grupach benralizumabu (277 z 385, 72%) niż w grupach placebo (143 z 221, 65%), a poważne zdarzenia niepożądane zostały zgłoszone przez taki sam odsetek uczestników otrzymujących benralizumab jak placebo na poziomie 10%.

W badaniu fazy 2a u pacjentów z POChP o nasileniu od umiarkowanego do bardzo ciężkiego z eozynofilią w plwocinie (MI-CP196) porównano bezpieczeństwo i skuteczność benralizumabu w dawce 100 mg podskórnie z placebo podawanym co 4 tygodnie w przypadku pierwszych trzech dawek i co 8 tygodni w przypadku kolejnych 5 dawek. Benralizumab wykazał liczbową, aczkolwiek nieistotną poprawę w zakresie ostrych zaostrzeń, czynności płuc i jakości życia w podgrupie pacjentów z dużą liczbą eozynofili we krwi. Występowała niewielka różnica między grupami pod względem całkowitej liczby zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, odsetka pacjentów, którzy zgłosili co najmniej jedno zdarzenie niepożądane związane z leczeniem oraz zdarzeń z częstością 5% lub większą. Większą częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem odnotowano u pacjentów w grupie benralizumabu niż w grupie placebo (14 vs 9 pacjentów), chociaż żadne z tych zdarzeń nie zostało uznane przez badacza za związane z benralizumabem.

Benralizumab w dawce podskórnej 100 mg był również intensywnie badany w dwóch dużych badaniach III fazy32 [GALATHEA i TERRANOVA] u pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego. W obu badaniach nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było statystycznie istotne zmniejszenie częstości zaostrzeń. Wyniki badań dotyczące bezpieczeństwa i tolerancji były zgodne z obserwowanymi w poprzednich badaniach z benralizumabem.

Uzasadnienie projektu badania

Jak omówiono powyżej, prednizolon jest głównym sposobem leczenia wszystkich pacjentów z zaostrzeniem POChP. Wcześniejsze prace z innym przeciwciałem monoklonalnym IL-5 (mepolizumabem) wykazały skuteczność w zapobieganiu zaostrzeniom POChP u pacjentów z podwyższoną liczbą eozynofili. Ponieważ benralizumab jest nowym lekiem do leczenia zaostrzenia POChP, badanie obejmie grupę skojarzoną w celu oceny potencjalnej dodatkowej korzyści benralizumabu w porównaniu z prednizolonem podczas zaostrzenia astmy i/lub POChP.

Pacjenci z astmą i/lub POChP mogą czasami mieć zmienną stałą podwyższoną liczbę eozynofili we krwi34. Ramię obserwacyjne będzie zatem miało dwa cele. Pierwszym celem grupy obserwacyjnej będzie obserwacja odpowiedzi klinicznej na prednizolon, gdy liczba eozynofilów nie jest zwiększona, oraz porównanie jej z leczeniem samym prednizolonem, gdy liczba eozynofili jest podwyższona. Uważa się i istnieją wcześniejsze dane sugerujące, że kortykosteroidy nie są korzystne dla pacjentów z małą liczbą eozynofili i mogą być szkodliwe, chociaż nadal jest to standardowe leczenie tych pacjentów. Drugim celem grupy obserwacyjnej będzie umożliwienie nam utrzymania puli pacjentów, którzy potencjalnie mogą mieć zaostrzenie eozynofilowe w przyszłości. Jak zostanie to opisane dalej w tym protokole, pacjenci kwalifikowaliby się do wyrażenia zgody, gdyby wykazali podwyższoną liczbę eozynofili we krwi w ciągu 2 lat przed wyrażeniem zgody podczas wizyty 1. Ramię obserwacyjne obejmie pacjentów, którzy nie mieli podwyższonej liczby eozynofili w czasie ich pierwszego zaostrzenia. Następnie w grupie obserwacyjnej będą dopuszczani do 4 zaostrzeń nieeozynofilowych. Jest mało prawdopodobne, aby pacjenci mieli zaostrzenie eozynofilowe po 4 zaostrzeniach nieeozynofilowych i dlatego nie byliby poddawani dalszym badaniom podczas kolejnych zaostrzeń.

Hipoteza badawcza

Badana hipoteza jest taka, że ​​u pacjentów z zaostrzeniem astmy i/lub POChP, u których występuje podwyższona liczba eozynofili we krwi obwodowej (≥300 komórek/ul), pojedyncze wstrzyknięcie benralizumabu samego lub w skojarzeniu z prednizolonem zwiększy częstość wyzdrowienia i zmniejszyć odsetek niepowodzeń leczenia w porównaniu z prednizolonem. Zostanie to również porównane z obserwacyjnym ramieniem leczenia prednizolonem (zwykła opieka) zaostrzeń innych niż eozynofilowe.