Akuta exacerbationer behandlade med BenRAlizumab (ABRA-studien) (ABRA)

Akuta exacerbationer av astma och KOL är en viktig orsak till sjukhusinläggning och den främsta orsaken till årlig brist på vintersängar; ansvarig för majoriteten av astma- och KOL-exacerbationer. Trots nuvarande riktlinjerekommendationer är behandling med orala kortikosteroider (för både astma- och KOL-exacerbationer) och antibiotika (för KOL-exacerbationer) inte helt adekvat, medan ett betydande antal patienter drabbas av biverkningar av dessa läkemedel. Vidare svarar nästan 40 % av patienterna med en exacerbation, som behandlas på ett standardsätt med oralt prednisolon, inte och kräver ytterligare behandling eller ombehandling, och deprimerande nog efter en allvarlig KOL-exacerbation, dör 10 % inom 30 dagar. Risken för dödsfall hos patienter med astma är särskilt hög hos dem som har dåligt kontrollerad astm5. Dessa händelser är alla per definition behandlingsmisslyckanden eller uteblivna svar och påverkar patientens resultat. Hos patienter med KOL är utsikterna särskilt dystra efter en andra sjukhusinläggning med en signifikant ökning av dödligheten.

Inflammation vid exacerbationer av astma och KOL

Det är nu känt att det finns två dominerande mönster av luftvägsinflammation hos patienter som uppvisar en akut väsande sjukdom: 1. infektionsassocierad neutrofil luftvägsinflammation; och 2. icke-infektionsrelaterad eosinofil luftvägsinflammation; båda relaterade till astma och KOL, med en övervägande del av icke-infektionsrelaterad eosinofil inflammation hos patienter med astma. Dessa mönster av luftvägsinflammation ses mycket sällan tillsammans och kan inte särskiljas på ett tillförlitligt sätt av kliniska kategorier (dvs. astma eller KOL) eller en vanlig klinisk bedömning. De kan dock identifieras av det perifera eosinofilantalet i blodet, vilket är ≥2 % hos 90 % av patienterna med eosinofil luftvägsinflammation och <2 % hos en liknande andel av patienterna med infektionsrelaterad neutrofil luftvägsinflammation. Dessutom är dessa typer av inflammation konsekventa hos patienter, oavsett om de bedöms när de är i stabilt tillstånd eller i samband med en akut attack. Vidare har patienter med eosinofil inflammation upprepade gånger visat sig ha fler exacerbationer och att ofullständig suppression av eosinofil inflammation leder till en accelererad tid till nästa exacerbation vid KOL. Dessa fynd väcker viktiga frågor om vår nuvarande "one size fits all"-strategi för hantering av akuta väsande väsande sjukdomar hos patienter med astma och KOL och tyder på att riktad behandling baserad på effektiv minskning av inflammation skulle resultera i mer effektiv och effektiv behandling.

Behandling av exacerbationer

En nyckelkomponent i behandlingen av den akuta exacerbationshändelsen hos patienter med astma och KOL är systemiska kortikosteroider, dvs oralt prednisolon ofta i en dos på mellan 30-50 mg en gång per dag i 5 till 14 dagar. Detta är särskilt fallet hos patienter med eosinofil inflammation vid början av exacerbationshändelsen. Men även hos patienter med rätt mönster av luftvägsinflammation måste de gynnsamma effekterna av prednisolon kompenseras mot en hög risk för skada. En studie med systemiska kortikosteroider i exacerbationsmiljön hos patienter med KOL uppskattade antalet som behövs för att behandla (NNT) för att minska 1 behandlingsmisslyckandeepisod till 10 samtidigt som det rapporterades att antalet som behövs för att skada (NNH) till 5. Biverkningar inkluderar signifikant hyperglykemi , vilket leder till diabetes hos cirka 8 % av de behandlade patienterna; osteoporos med återkommande recept; och behandlingsinducerad psykos. Dessutom, i en nyligen genomförd retrospektiv analys av sjukhusrecept för systemiska kortikosteroider, exklusive patienter med luftvägssjukdom, var förekomsten av patienter med biverkningar och skador under de första 30 dagarna av en kortkur med prednisolonförskrivning signifikant hög, med en incidensfrekvens (95 %Cl) av sepsis på 5,3 (3,8 till 7,1); venös tromboembolism på 3,3 (2,8 till 4,0); och frakturfrekvens på 1,9 (1,7 till 2,1). Ytterligare svårigheter med prednisolon inkluderar den korta verkningstiden och kravet på behandlingsföljsamhet. Dessa faktorer ökar risken för återfall som ett resultat av återkommande eosinofil luftvägsinflammation och har visat sig vara associerade med en ökad tid till nästa exacerbation i en studie med ett centrum av 230 KOL-patienter. Det behövs alltså alternativa behandlingar som har en säkrare, selektivare och längre gynnsam effekt.

Benralizumab, en IL5-receptor alfa monoklonal antikropp: nytta risker och dosmotivering Benralizumab är en humaniserad afukosylerad monoklonal antikropp (mAb) riktad mot den humana interleukin-5 (IL5) alfareceptorsubenheten, som finns på eosinofiler och basofiler. Afukosylering ger förbättrad antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) vilket resulterar i mycket effektiv eosinofilutarmning genom apoptos22. Enstaka och upprepade doser av benralizumab hos patienter med mild till svår astma resulterar i snabb och ihållande utarmning av blodeosinofiler; upprepade doser av benralizumab subkutant (SC) reducerade också markant nivåerna av eosinofila eosinofiler i luftvägarna. Benralizumab 30 mg SC var 8:e vecka är för närvarande godkänt för patienter med svår eosinofil astma ålder ≥ 18 vars astma är dåligt kontrollerad av högdos ICS/LABA-terapi baserat på 3 fas III-studier som visar förbättringar i den årliga frekvensen av astmaexacerbationer, lungfunktion, astma symtom, livskvalitet och OCS-sparande hos OCS-beroende astmapatienter. På senare tid har säkerhetsprofilen för benralizumab hos patienter med svår eosinofil astma under ett andra behandlingsår visat sig likna den för det första behandlingsåret, utan några nya säkerhetsproblem27.

I den enda andra studien där enstaka intravenösa doser av benralizumab testades jämfört med placebo vid tidpunkten för en astmaexacerbation, skilde sig inte andelen patienter med minst 1 exacerbation från placebo. Benralizumab minskade emellertid astmaexacerbationsfrekvensen jämfört med placebo med 49 % (3,59 vs 1,82; P=0,01) och resulterade i sjukhusvistelse med 60 % (1,62 vs 0,65; P=0,02) och tolererades väl. Detta kan ha påverkats av i) bristen på effektivitet vid behandling av icke-eosinofila exacerbationer och ii) den ytterligare skadan från prednisolon.

I en fas 1-studie på mild till måttlig astmatiker med sputum eosinofili (MI-CP166), fick en kohort patienter 100 eller 200 mg benralizumab SC eller placebo doserat var 4:e vecka i 3 doser. I denna studie var förekomsten av alla biverkningar likartad mellan placebo- och benralizumabgrupperna. I en fas 2b, dosvarierande studie vid okontrollerad svår astma (MI-CP220) jämförde säkerheten och effekten av SC benralizumab vid 2, 20 och 100 mg med placebo. Undersökningsprodukten doserades var 4:e vecka för de första tre doserna och var 8:e vecka för ytterligare 4 doser. Både benralizumab 20 mg och 100 mg behandlingsarmarna visade effekt för att minska exacerbationer och förbättra lungfunktion, symtom och livskvalitet hos patienter med höga blodeosinofiler jämfört med placebo. Behandlingsuppkomna biverkningar rapporterades av en högre andel av deltagarna i de kombinerade benralizumabgrupperna (277 av 385, 72 %) än i placebogrupperna (143 av 221, 65 %) och allvarliga biverkningar rapporterades av samma andel av deltagare som fick benralizumab som för placebo vid 10 %.

Fas 2a-studien på måttlig till mycket svår KOL-patienter med sputum eosinofili (MI-CP196) jämförde säkerheten och effekten av benralizumab 100 mg SC med placebo doserat var 4:e vecka för de första tre doserna och var 8:e vecka för ytterligare 5 doser. Benralizumab visade numeriska, om än icke-signifikanta, förbättringar av akuta exacerbationer, lungfunktion och livskvalitet hos en undergrupp av patienter med höga blodeosinofiler. Det var liten skillnad mellan grupperna i det totala antalet behandlingsuppkomna biverkningar, andelen patienter som rapporterade minst en behandlingsuppkommande biverkning och händelser med en incidens på 5 % eller mer. En högre incidens av allvarliga biverkningar som uppstod genom behandlingen registrerades hos patienter i benralizumabgruppen än hos patienterna i placebogruppen (14 mot 9 patienter), även om ingen av dessa händelser av utredaren ansågs vara benralizumabrelaterade.

100 mg SC-dosen av benralizumab studerades också omfattande i två stora fas 3-studier32 [GALATHEA & TERRANOVA] på patienter med måttlig till mycket svår KOL. Båda studierna uppfyllde inte det primära effektmåttet av en statistiskt signifikant minskning av exacerbationer. Säkerhets- och tolerabilitetsfynd i studierna överensstämde med de som observerats i tidigare studier med benralizumab.

Skäl för studiedesignen

Som diskuterats ovan är prednisolon den huvudsakliga behandlingsperioden för alla patienter med en exacerbation av KOL. Tidigare arbete med en annan IL-5 monoklonal antikropp (mepolizumab) har visat effekt för att förebygga KOL-exacerbationer hos patienter med ett förhöjt antal eosinofiler. Eftersom benralizumab är ett nytt medel för behandling av KOL-exacerbation kommer prövningen att inkludera en kombinationsarm för att bedöma den potentiella fördelen med benralizumab till prednisolon under en exacerbation av astma och/eller KOL.

Patienter med astma och/eller KOL kan ibland ha varierande stabilitet i sitt ökade antal eosinofiler i blodet34. Observationsarmen kommer alltså att ha två syften. Det första syftet med observationsgruppen kommer att vara att observera det kliniska svaret på prednisolon när antalet eosinofiler inte ökar och att jämföra detta med enbart prednisolonbehandling när antalet eosinofiler är höjt. Man tror och det finns tidigare data som tyder på att kortikosteroider inte är fördelaktiga för patienter med lågt antal eosinofiler och kan vara skadligt, även om detta fortfarande är standardbehandlingen för dessa patienter. Det andra syftet med observationsgruppen kommer att vara att tillåta oss att upprätthålla en pool av patienter som potentiellt kan ha en eosinofil exacerbation i framtiden. Som kommer att beskrivas vidare i detta protokoll skulle patienter vara berättigade att samtycka om de har visat ett förhöjt antal eosinofiler i blodet under de två åren före samtycke vid besök 1. Observationsarmen kommer att fånga patienter som inte hade ett förhöjt antal eosinofiler vid tidpunkten för sin första exacerbation. De kommer sedan att tillåtas upp till 4 icke-eosinofila exacerbationer i observationsgruppen. Patienter skulle sannolikt inte ha en eosinofil exacerbation efter 4 icke-eosinofila exacerbationer och skulle därför inte fortsätta att testas under ytterligare exacerbationer.

Studera hypotes

Hypotesen som testas är att för patienter med en exacerbation av astma och/eller KOL, som har ett förhöjt antal eosinofiler i perifert blod (≥300 celler/uL), kommer en enstaka injektion av Benralizumab ensamt eller i kombination med prednisolon att öka hastigheten av återhämtning och minska graden av behandlingsmisslyckande, jämfört med prednisolon. Detta kommer också att jämföras med en observationsarm av prednisolonbehandling (vanlig vård) av icke-eosinofila exacerbationer.