Akutte eksaserbasjoner behandlet med BenRAlizumab (ABRA-studien) (ABRA)

Akutte forverringer av astma og KOLS er en viktig årsak til sykehusinnleggelse og hovedårsaken til årlig mangel på vintersenger; ansvarlig for de fleste astma- og KOLS-eksaserbasjoner. Til tross for gjeldende retningslinjer, er behandling med orale kortikosteroider (for både astma- og KOLS-eksaserbasjoner) og antibiotika (for KOLS-eksaserbasjoner) ikke helt adekvat, mens et betydelig antall pasienter lider av bivirkninger av disse medisinene. Videre svarer nesten 40 % av pasientene med en eksacerbasjon, behandlet på standard måte med oral prednisolon, ikke og krever ytterligere behandling eller ny behandling, og deprimerende nok etter en alvorlig KOLS-eksaserbasjon, dør 10 % innen 30 dager. Risikoen for død hos pasienter med astma er spesielt høy hos de som har dårlig kontrollert astma5. Disse hendelsene er alle per definisjon behandlingssvikt eller manglende respons og innvirkning på pasientresultater. Hos pasienter med KOLS er utsiktene spesielt dystre etter en ny sykehusinnleggelse med en betydelig økning i dødelighet.

Betennelse ved forverring av astma og KOLS

Det er nå erkjent at det er to dominerende mønstre av luftveisbetennelse hos pasienter med en akutt hvesende pust: 1. infeksjonsassosiert nøytrofil luftveisbetennelse; og 2. ikke-infeksjonsrelatert eosinofil luftveisbetennelse; både relatert til astma og KOLS, med en overvekt av ikke-infeksjonsrelatert eosinofil betennelse hos pasienter med astma. Disse mønstrene av luftveisbetennelse ses svært sjelden sammen og kan ikke skilles pålitelig ut etter kliniske kategorier (dvs. astma eller KOLS) eller en standard klinisk vurdering. De kan imidlertid identifiseres ved eosinofiltall i perifert blod, som er ≥2 % hos 90 % av pasienter med eosinofil luftveisbetennelse og <2 % hos en tilsvarende andel av pasienter med infeksjonsrelatert nøytrofil luftveisbetennelse. Videre er disse typene betennelser konsistente hos pasienter, enten de vurderes når de er i stabil tilstand eller i forbindelse med et akutt angrep. Videre har pasienter med eosinofil betennelse gjentatte ganger vist seg å ha flere eksaserbasjoner og at ufullstendig undertrykkelse av eosinofil betennelse fører til en akselerert tid til neste forverring ved KOLS. Disse funnene reiser viktige spørsmål om vår nåværende 'one size fits all'-tilnærming til behandling av akutte hvesende sykdommer hos pasienter med astma og KOLS og antyder at målrettet behandling basert på effektiv reduksjon av betennelse vil resultere i mer effektiv og effektiv behandling.

Behandling av eksaserbasjoner

En nøkkelkomponent i behandlingen av den akutte forverringen hos pasienter med astma og KOLS er systemiske kortikosteroider, dvs. oral prednisolon ofte i en dose på mellom 30-50 mg én gang daglig i 5 til 14 dager. Dette er spesielt tilfelle hos pasienter med eosinofil betennelse ved utbruddet av eksacerbasjonshendelsen. Men selv hos pasienter med riktig mønster av luftveisbetennelse må de gunstige effektene av prednisolon veies opp mot et høyt potensial for skade. En studie med systemiske kortikosteroider i eksacerbasjonsmiljøet hos pasienter med KOLS estimerte antallet nødvendig å behandle (NNT) for å redusere 1 episode med behandlingssvikt til 10, samtidig som det ble rapportert at antallet nødvendig for å skade (NNH) var 5. Bivirkninger inkluderer betydelig hyperglykemi , som fører til diabetes hos omtrent 8 % av pasientene som behandles; osteoporose med tilbakevendende resept; og behandlingsindusert psykose. Dessuten, i en nylig retrospektiv analyse av sykehusresepter for systemiske kortikosteroider, ekskludert pasienter med luftveissykdom, var forekomsten av pasienter med uønskede hendelser og skader i de første 30 dagene av en kort kur foreskrevet prednisolon signifikant høy, med en insidensrate (95 %CI) av sepsis på 5,3 (3,8 til 7,1); venøs tromboemboli på 3,3 (2,8 til 4,0); og bruddrate på 1,9 (1,7 til 2,1). Ytterligere vanskeligheter med prednisolon inkluderer den korte virkningsvarigheten og kravet til behandlingsoverholdelse. Disse faktorene øker sjansen for tilbakefall som følge av tilbakevendende eosinofil luftveisbetennelse og har vist seg å være assosiert med økt tid til neste forverring i en enkeltsenterstudie av 230 KOLS-pasienter. Det er derfor behov for alternative behandlinger som har en sikrere, selektiv og langvarig gunstig effekt.

Benralizumab, et IL5-reseptor alfa monoklonalt antistoff: nytte-risikobetraktninger og dosebegrunnelse Benralizumab er et humanisert afukosylert monoklonalt antistoff (mAb) rettet mot den humane interleukin-5 (IL5) alfa-reseptorunderenheten, funnet på eosinofiler og basofiler. Afukosylering gir forbedret antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) som resulterer i svært effektiv eosinofilutarming ved apoptose22. Enkeltdoser og gjentatte doser av benralizumab hos pasienter med mild til alvorlig astma resulterer i rask og vedvarende utarming av blodeosinofiler; gjentatte doser av benralizumab subkutant (SC) reduserte også markant eosinofilnivåer i luftveiene/submukosale og sputum. Benralizumab 30 mg SC hver 8. uke er for tiden godkjent for pasienter med alvorlig eosinofil astma alder ≥ 18 hvis astma er dårlig kontrollert av høydose ICS/LABA-behandling basert på 3 fase III-studier som viser forbedringer i den årlige frekvensen av astmaforverringer, lungefunksjon, astma symptomer, livskvalitet og OCS-sparing hos OCS-avhengige astmapasienter. Nylig har sikkerhetsprofilen til benralizumab hos pasienter med alvorlig eosinofil astma i løpet av et andre behandlingsår vist seg å være lik den for det første behandlingsåret, uten nye sikkerhetsproblemer27.

I den eneste andre studien hvor enkeltstående intravenøse doser av benralizumab ble testet vs. placebo på tidspunktet for en astmaforverring, var ikke andelen pasienter med minst 1 eksaserbasjon forskjellig fra placebo. Benralizumab reduserte imidlertid astmaforverringen sammenlignet med placebo med 49 % (3,59 vs 1,82; P=0,01) og resulterte i sykehusinnleggelse med 60 % (1,62 vs 0,65; P=0,02) og ble godt tolerert. Dette kan ha blitt påvirket av i) mangelen på effekt ved behandling av ikke-eosinofile eksaserbasjoner og ii) den ekstra skaden fra prednisolon.

I en fase 1-studie med mild til moderat astmatiker med sputum eosinofili (MI-CP166), fikk en gruppe pasienter 100 eller 200 mg benralizumab SC eller placebo dosert hver 4. uke i 3 doser. I denne studien var forekomsten av alle bivirkninger lik mellom placebo- og benralizumabgruppene. I en fase 2b, sammenlignet dosevarierende studie i ukontrollert alvorlig astma (MI-CP220) sikkerheten og effekten av SC benralizumab ved 2, 20 og 100 mg med placebo. Undersøkelsesprodukt ble dosert hver 4. uke for de tre første dosene og hver 8. uke for ytterligere 4 doser. Både benralizumab 20 mg og 100 mg behandlingsarmene viste effekt for å redusere eksaserbasjoner og forbedre lungefunksjon, symptomer og livskvalitet hos pasienter med høye eosinofiler i blodet sammenlignet med placebo. Behandlingsutløste bivirkninger ble rapportert av en høyere andel deltakere i de kombinerte benralizumab-gruppene (277 av 385, 72 %) enn i placebogruppene (143 av 221, 65 %) og alvorlige bivirkninger ble rapportert av samme andel av deltakere som fikk benralizumab som for placebo ved 10 %.

Fase 2a-studien med moderat til svært alvorlig KOLS-pasienter med sputum eosinofili (MI-CP196) sammenlignet sikkerheten og effekten av benralizumab 100 mg SC med placebo dosert hver 4. uke for de tre første dosene og hver 8. uke for ytterligere 5 doser. Benralizumab viste numeriske, om enn ikke-signifikante, forbedringer i akutte eksaserbasjoner, lungefunksjon og livskvalitet hos en undergruppe av pasienter med høye eosinofiler i blodet. Det var liten forskjell mellom gruppene i totalt antall behandlingsutløste bivirkninger, andelen pasienter som rapporterte minst én behandlingsutløste bivirkning og hendelser med en forekomst på 5 % eller mer. En høyere forekomst av alvorlige behandlingsutløste bivirkninger ble registrert hos pasienter i benralizumab-gruppen enn hos de i placebogruppen (14 mot 9 pasienter), selv om ingen av disse hendelsene ble ansett av utforskeren å være benralizumab-relaterte.

100 mg SC-dosen av benralizumab ble også omfattende studert i to store fase 3-studier32 [GALATHEA & TERRANOVA] hos pasienter med moderat til svært alvorlig KOLS. Begge studiene møtte ikke det primære endepunktet med en statistisk signifikant reduksjon av eksaserbasjoner. Sikkerhets- og tolerabilitetsfunnene i studiene var i samsvar med de som ble observert i tidligere studier med benralizumab.

Begrunnelse for studiedesignet

Som diskutert ovenfor er prednisolon hovedbehandlingsoppholdet for alle pasienter med en forverring av KOLS. Tidligere arbeid med et annet IL-5 monoklonalt antistoff (mepolizumab) har vist effekt i å forhindre KOLS-eksaserbasjoner hos pasienter med økt eosinofiltall. Siden benralizumab er et nytt middel for behandling av KOLS-forverring, vil studien inkludere en kombinasjonsarm for å vurdere den potensielle tilleggsfordelen av benralizumab til prednisolon under en forverring av astma og/eller KOLS.

Pasienter med astma og/eller KOLS kan noen ganger ha variabel stabilitet i det økte antallet eosinofiler i blodet34. Observasjonsarmen vil dermed ha to formål. Observasjonsgruppens første mål vil være å observere den kliniske responsen på prednisolon når eosinofiltallet ikke er økt, og å sammenligne dette med behandling med prednisolon alene når eosinofiltallet er økt. Det antas og det er tidligere data som tyder på at kortikosteroider ikke er gunstige for pasienter med lavt eosinofiltall og kan være skadelig, selv om dette fortsatt er standardbehandlingen for disse pasientene. Det andre målet for observasjonsgruppen vil være å tillate oss å opprettholde en gruppe pasienter som potensielt kan ha en eosinofil forverring i fremtiden. Som det vil bli beskrevet videre i denne protokollen, vil pasienter være berettiget til å samtykke hvis de har vist et økt antall eosinofiler i blodet i løpet av de 2 årene før samtykket ved besøk 1. Observasjonsarmen vil fange opp pasienter som ikke hadde økt eosinofiltall på tidspunktet for deres første eksaserbasjon. De vil da få lov til opptil 4 ikke-eosinofile eksacerbasjoner i observasjonsgruppen. Pasienter vil neppe ha en eosinofil eksaserbasjon etter 4 ikke-eosinofile eksaserbasjoner og vil derfor ikke fortsette å bli testet under ytterligere forverringer.

Studer hypotese

Hypotesen som testes er at for pasienter med forverring av astma og/eller KOLS, som har økt perifert blod-eosinofiltall (≥300 celler/uL), vil en enkelt injeksjon av Benralizumab alene eller i kombinasjon med prednisolon øke frekvensen av utvinning og redusere frekvensen av behandlingssvikt, sammenlignet med prednisolon. Dette vil også sammenlignes med en observasjonsarm av prednisolonbehandling (vanlig pleie) av ikke-eosinofile eksaserbasjoner.