Esacerbazioni acute trattate con BenRAlizumab (lo studio ABRA) (ABRA)

Le riacutizzazioni di asma e BPCO sono un'importante causa di ricovero ospedaliero e la causa principale della carenza annuale di posti letto invernali; responsabile della maggior parte delle riacutizzazioni di asma e BPCO. Nonostante le attuali raccomandazioni delle linee guida, il trattamento con corticosteroidi orali (sia per l'asma che per le riacutizzazioni della BPCO) e antibiotici (per le riacutizzazioni della BPCO) non è del tutto adeguato, mentre un numero significativo di pazienti soffre di effetti collaterali da questi farmaci. Inoltre, quasi il 40% dei pazienti con una riacutizzazione, trattati in modo standard con prednisolone orale, non rispondono e richiedono un ulteriore trattamento o un nuovo trattamento e, in modo deprimente, a seguito di una grave riacutizzazione della BPCO, il 10% muore entro 30 giorni. Il rischio di morte nei pazienti con asma è particolarmente elevato in coloro che hanno un'asma scarsamente controllata5. Questi eventi sono tutti per definizione fallimenti terapeutici o mancata risposta e impatto sugli esiti del paziente. Nei pazienti con BPCO le prospettive sono particolarmente fosche dopo un secondo ricovero ospedaliero con un significativo aumento della mortalità.

Infiammazione nelle riacutizzazioni di asma e BPCO

È ora riconosciuto che ci sono due modelli dominanti di infiammazione delle vie aeree nei pazienti che presentano una malattia acuta da respiro sibilante: 1. infiammazione delle vie aeree neutrofila associata all'infezione; e 2. infiammazione eosinofila delle vie aeree non correlata a infezione; entrambi correlati all'asma e alla BPCO, con una predominanza di infiammazione eosinofila non correlata all'infezione nei pazienti con asma. Questi modelli di infiammazione delle vie aeree sono molto raramente osservati insieme e non possono essere distinti in modo affidabile per categorie cliniche (ad es. asma o BPCO) o una valutazione clinica standard. Possono tuttavia essere identificati dalla conta degli eosinofili nel sangue periferico, che è ≥2% nel 90% dei pazienti con infiammazione eosinofila delle vie aeree e <2% in una percentuale simile di pazienti con infiammazione delle vie aeree neutrofila associata a infezione. Inoltre, questi tipi di infiammazione sono coerenti all'interno dei pazienti, sia valutati in uno stato stabile che nel contesto di un attacco acuto. Inoltre, è stato ripetutamente dimostrato che i pazienti con infiammazione eosinofila hanno più riacutizzazioni e che la soppressione incompleta dell'infiammazione eosinofila porta ad un tempo accelerato alla successiva riacutizzazione nella BPCO. Questi risultati sollevano importanti domande sul nostro attuale approccio "taglia unica" alla gestione delle malattie acute del respiro sibilante nei pazienti con asma e BPCO e suggeriscono che un trattamento mirato basato su un'effettiva riduzione dell'infiammazione si tradurrebbe in una gestione più efficiente ed efficace.

Trattamento delle riacutizzazioni

Un componente chiave del trattamento dell'evento di esacerbazione acuta nei pazienti con asma e BPCO sono i corticosteroidi sistemici, cioè il prednisolone per via orale, spesso a una dose compresa tra 30 e 50 mg una volta al giorno per 5-14 giorni. Questo è particolarmente vero nei pazienti con infiammazione eosinofila all'inizio dell'evento di esacerbazione. Tuttavia, anche nei pazienti con il giusto pattern di infiammazione delle vie aeree, gli effetti benefici del prednisolone devono essere controbilanciati da un alto potenziale di danno. Uno studio che ha utilizzato corticosteroidi sistemici nel contesto delle riacutizzazioni in pazienti con BPCO ha stimato il numero necessario da trattare (NNT) per ridurre 1 episodio di fallimento del trattamento a 10, riportando contemporaneamente che il numero necessario per nuocere (NNH) a 5. Gli effetti avversi includono iperglicemia significativa , portando al diabete in circa l'8% dei pazienti trattati; osteoporosi con prescrizione ricorrente; e la psicosi indotta dal trattamento. Inoltre, in una recente analisi retrospettiva delle prescrizioni ospedaliere di corticosteroidi sistemici, escludendo i pazienti con malattia delle vie aeree, l'incidenza di pazienti con eventi avversi e danno nei primi 30 giorni di una prescrizione di prednisolone a breve durata è stata significativamente alta, con un tasso di incidenza (95 %IC) di sepsi di 5,3 (da 3,8 a 7,1); tromboembolia venosa di 3,3 (da 2,8 a 4,0); e tasso di frattura di 1,9 (da 1,7 a 2,1). Ulteriori difficoltà con il prednisolone includono la breve durata d'azione e la necessità di aderenza al trattamento. Questi fattori aumentano la possibilità di recidiva a seguito di infiammazione eosinofila ricorrente delle vie aeree ed è stato dimostrato che sono associati a un aumento del tempo alla successiva riacutizzazione in uno studio in un unico centro su 230 pazienti con BPCO. Occorrono quindi trattamenti alternativi che abbiano un effetto benefico più sicuro, selettivo e prolungato.

Benralizumab, un anticorpo monoclonale del recettore alfa dell'IL5: considerazioni sui rischi e benefici e giustificazione della dose Benralizumab è un anticorpo monoclonale (mAb) afucosilato umanizzato diretto verso la subunità del recettore alfa dell'interleuchina-5 umana (IL5), presente su eosinofili e basofili. L'afucosilazione conferisce una maggiore citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) che si traduce in una deplezione degli eosinofili altamente efficiente mediante apoptosi22. Dosi singole e ripetute di benralizumab nei pazienti con asma da lieve a grave determinano una deplezione rapida e prolungata degli eosinofili nel sangue; dosi ripetute di benralizumab per via sottocutanea (SC) hanno anche ridotto notevolmente i livelli di eosinofili della mucosa/sottomucosa delle vie aeree e dell'espettorato. Benralizumab 30 mg SC ogni 8 settimane è attualmente approvato per i pazienti con asma eosinofilico grave di età ≥ 18 anni il cui asma è scarsamente controllato dalla terapia con ICS/LABA ad alte dosi sulla base di 3 studi di fase III che dimostrano miglioramenti nel tasso annuale di esacerbazioni asmatiche, funzionalità polmonare, asma sintomi, qualità della vita e risparmio di OCS nei pazienti asmatici OCS-dipendenti. Più recentemente, il profilo di sicurezza di benralizumab nei pazienti con asma eosinofilico grave durante il secondo anno di trattamento si è dimostrato simile a quello del primo anno di trattamento, senza nuovi problemi di sicurezza27.

Nell'unico altro studio in cui sono state testate singole dosi endovenose di benralizumab rispetto al placebo al momento di una riacutizzazione dell'asma, la percentuale di pazienti con almeno 1 riacutizzazione non era diversa dal placebo. Tuttavia, benralizumab ha ridotto i tassi di esacerbazione dell'asma rispetto al placebo del 49% (3,59 vs 1,82; P=0,01) e ha comportato l'ospedalizzazione del 60% (1,62 vs 0,65; P=0,02) ed è stato ben tollerato. Ciò potrebbe essere stato influenzato i) dalla mancanza di efficacia nel trattamento delle riacutizzazioni non eosinofile e ii) dal danno aggiuntivo del prednisolone.

In uno studio di fase 1 su asmatici da lievi a moderati con eosinofilia dell'espettorato (MI-CP166), una coorte di pazienti ha ricevuto 100 o 200 mg di benralizumab SC o placebo ogni 4 settimane per 3 dosi. In questo studio l'incidenza di tutti gli eventi avversi è stata simile tra i gruppi placebo e benralizumab. In uno studio di dose-ranging di fase 2b nell'asma grave non controllato (MI-CP220) ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di benralizumab SC a 2, 20 e 100 mg con il placebo. Il prodotto sperimentale è stato somministrato ogni 4 settimane per le prime tre dosi e ogni 8 settimane per le altre 4 dosi. Entrambi i bracci di trattamento con benralizumab 20 mg e 100 mg hanno dimostrato efficacia nel ridurre le riacutizzazioni e migliorare la funzionalità polmonare, i sintomi e la qualità della vita nei pazienti con eosinofili nel sangue elevati rispetto al placebo. Gli eventi avversi insorti durante il trattamento sono stati segnalati da una percentuale maggiore di partecipanti nei gruppi combinati con benralizumab (277 su 385, 72%) rispetto ai gruppi placebo (143 su 221, 65%) e gli eventi avversi gravi sono stati riportati dalla stessa percentuale di partecipanti che hanno ricevuto benralizumab come per il placebo al 10%.

Lo studio di fase 2a in pazienti con BPCO da moderata a molto grave con eosinofilia dell'espettorato (MI-CP196) ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di benralizumab 100 mg SC rispetto al placebo somministrato ogni 4 settimane per le prime tre dosi e ogni 8 settimane per le ulteriori 5 dosi. Benralizumab ha dimostrato miglioramenti numerici, anche se non significativi, nelle riacutizzazioni, nella funzionalità polmonare e nella qualità della vita in un sottogruppo di pazienti con eosinofili nel sangue elevati. C'era poca differenza tra i gruppi nel numero totale di eventi avversi emergenti dal trattamento, la percentuale di pazienti che hanno riportato almeno un evento avverso emergente dal trattamento e gli eventi con un'incidenza del 5% o superiore. Nei pazienti del gruppo benralizumab è stata registrata una maggiore incidenza di eventi avversi gravi insorti durante il trattamento rispetto a quelli del gruppo placebo (14 vs 9 pazienti), sebbene nessuno di questi eventi sia stato considerato dallo sperimentatore correlato a benralizumab.

Anche la dose di 100 mg SC di benralizumab è stata ampiamente studiata in due ampi studi di fase 332 [GALATHEA e TERRANOVA] in pazienti con BPCO da moderata a molto grave. Entrambi gli studi non hanno raggiunto l'endpoint primario di una riduzione statisticamente significativa delle riacutizzazioni. I risultati di sicurezza e tollerabilità negli studi erano coerenti con quelli osservati in studi precedenti con benralizumab.

Motivazione del disegno dello studio

Come discusso sopra, il prednisolone è il principale soggiorno di trattamento per tutti i pazienti con una riacutizzazione della BPCO. Il lavoro precedente con un diverso anticorpo monoclonale contro l'IL-5 (mepolizumab) ha dimostrato l'efficacia nella prevenzione delle riacutizzazioni della BPCO nei pazienti con un aumento della conta degli eosinofili. Poiché benralizumab è un nuovo agente per il trattamento della riacutizzazione della BPCO, lo studio includerà un braccio di combinazione per valutare il potenziale beneficio aggiuntivo di benralizumab rispetto al prednisolone durante una riacutizzazione di asma e/o BPCO.

I pazienti con asma e/o BPCO a volte possono avere una stabilità variabile della loro conta eosinofila ematica elevata34. Il braccio osservativo avrà quindi due scopi. Il primo obiettivo del gruppo di osservazione sarà quello di osservare la risposta clinica al prednisolone quando la conta degli eosinofili non è aumentata e di confrontarla con il solo trattamento con prednisolone quando la conta degli eosinofili è aumentata. Si ritiene e ci sono dati precedenti che suggeriscono che i corticosteroidi non siano utili per i pazienti con un basso numero di eosinofili e possano essere dannosi, sebbene questo rimanga il trattamento standard per questi pazienti. Il secondo obiettivo del gruppo di osservazione sarà quello di permetterci di mantenere un pool di pazienti che potrebbero potenzialmente avere una riacutizzazione eosinofila in futuro. Come verrà descritto ulteriormente in questo protocollo, i pazienti sarebbero idonei al consenso se hanno mostrato un aumento della conta degli eosinofili nel sangue nei 2 anni precedenti al consenso alla Visita 1. Il braccio osservazionale catturerà i pazienti che non avevano una conta di eosinofili elevata al momento della loro prima riacutizzazione. Saranno quindi consentite fino a 4 riacutizzazioni non eosinofile nel gruppo di osservazione. È improbabile che i pazienti abbiano una riacutizzazione eosinofila dopo 4 riacutizzazioni non eosinofile e pertanto non continuerebbero a essere testati durante ulteriori riacutizzazioni.

Ipotesi di studio

L'ipotesi in fase di verifica è che per i pazienti con una riacutizzazione di asma e/o BPCO, che hanno una conta degli eosinofili nel sangue periferico aumentata (≥300 cellule/uL), una singola iniezione di Benralizumab da solo o in combinazione con prednisolone, aumenterà il tasso di recupero e ridurre il tasso di fallimento del trattamento, rispetto al prednisolone. Questo verrà anche confrontato con un braccio osservazionale di trattamento con prednisolone (cura abituale) di esacerbazioni non eosinofile.