Exacerbações agudas tratadas com BenRAlizumabe (The ABRA Study) (ABRA)

Exacerbações agudas de asma e DPOC são uma causa importante de internação hospitalar e a principal causa de escassez anual de leitos no inverno; responsável pela maioria das exacerbações de asma e DPOC. Apesar das recomendações das diretrizes atuais, o tratamento com corticosteroides orais (tanto para exacerbações de asma quanto para DPOC) e antibióticos (para exacerbações de DPOC) não é totalmente adequado, embora um número significativo de pacientes sofra efeitos colaterais desses medicamentos. Além disso, quase 40% dos pacientes com exacerbação, tratados de forma padrão com prednisolona oral, não respondem e requerem tratamento adicional ou re-tratamento e, lamentavelmente, após uma exacerbação grave da DPOC, 10% morrem em 30 dias. O risco de morte em pacientes com asma é especialmente alto naqueles com asma mal controlada5. Esses eventos são todos, por definição, falhas de tratamento ou não resposta e impacto nos resultados do paciente. Em pacientes com DPOC, a perspectiva é particularmente sombria após uma segunda internação hospitalar com um aumento significativo na mortalidade.

Inflamação em exacerbações de asma e DPOC

Atualmente, reconhece-se que existem dois padrões dominantes de inflamação das vias aéreas em pacientes que apresentam uma doença sibilante aguda: 1. inflamação neutrofílica das vias aéreas associada à infecção; e 2. inflamação eosinofílica das vias aéreas não relacionada à infecção; ambas relacionadas à asma e DPOC, com predominância de inflamação eosinofílica não infecciosa em pacientes com asma. Esses padrões de inflamação das vias aéreas raramente são vistos juntos e não podem ser distinguidos de forma confiável por categorias clínicas (ou seja, asma ou DPOC) ou uma avaliação clínica padrão. Eles podem, no entanto, ser identificados pela contagem de eosinófilos no sangue periférico, que é ≥2% em 90% dos pacientes com inflamação eosinofílica das vias aéreas e <2% em uma proporção semelhante de pacientes com inflamação neutrofílica das vias aéreas associada à infecção. Além disso, esses tipos de inflamação são consistentes nos pacientes, sejam avaliados quando em estado estável ou no cenário de um ataque agudo. Além disso, foi demonstrado repetidamente que pacientes com inflamação eosinofílica têm mais exacerbações e que a supressão incompleta da inflamação eosinofílica leva a um tempo acelerado para a próxima exacerbação na DPOC. Esses achados levantam questões importantes sobre nossa abordagem atual de "tamanho único" para o manejo de doenças sibilantes agudas em pacientes com asma e DPOC e sugerem que o tratamento direcionado baseado na redução efetiva da inflamação resultaria em um manejo mais eficiente e eficaz.

Tratamento de exacerbações

Um componente chave do tratamento do evento de exacerbação aguda em pacientes com asma e DPOC são os corticosteróides sistêmicos, ou seja, prednisolona oral, frequentemente em uma dose entre 30-50 mg uma vez por dia durante 5 a 14 dias. Este é especialmente o caso em pacientes com inflamação eosinofílica no início do evento de exacerbação. No entanto, mesmo em pacientes com o padrão correto de inflamação das vias aéreas, os efeitos benéficos da prednisolona devem ser compensados ​​por um alto potencial de dano. Um estudo usando corticosteróides sistêmicos no cenário de exacerbação em pacientes com DPOC estimou o número necessário para tratar (NNT) para reduzir 1 episódio de falha do tratamento em 10, ao mesmo tempo em que relatou que o número necessário para prejudicar (NNH) foi de 5. Os efeitos adversos incluem hiperglicemia significativa , levando ao diabetes em aproximadamente 8% dos pacientes tratados; osteoporose com prescrição recorrente; e psicose induzida pelo tratamento. Além disso, em uma análise retrospectiva recente de prescrições hospitalares de corticosteroides sistêmicos, excluindo pacientes com doenças das vias aéreas, a incidência de pacientes com eventos adversos e danos nos primeiros 30 dias de uma prescrição de prednisolona de curta duração foi significativamente alta, com uma taxa de incidência (95 %CI) de sepse de 5,3 (3,8 a 7,1); tromboembolismo venoso de 3,3 (2,8 a 4,0); e taxa de fratura de 1,9 (1,7 a 2,1). Dificuldades adicionais com a prednisolona incluem a curta duração de ação e a necessidade de adesão ao tratamento. Esses fatores aumentam a chance de recidiva como resultado da inflamação eosinofílica recorrente das vias aéreas e demonstraram estar associados a um aumento do tempo até a próxima exacerbação em um estudo de centro único com 230 pacientes com DPOC. Assim, são necessários tratamentos alternativos que tenham um efeito benéfico mais seguro, seletivo e prolongado.

Benralizumabe, um anticorpo monoclonal alfa do receptor IL5: considerações sobre risco-benefício e justificação da dose A fucosilação confere maior citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), que resulta em depleção altamente eficiente de eosinófilos por apoptose22. Doses únicas e repetidas de benralizumabe em pacientes com asma leve a grave resultam em depleção rápida e sustentada de eosinófilos no sangue; doses repetidas de benralizumabe por via subcutânea (SC) também reduziram acentuadamente os níveis de eosinófilos na mucosa/submucosa das vias aéreas e no escarro. Benralizumabe 30 mg SC a cada 8 semanas está atualmente aprovado para pacientes com asma eosinofílica grave com idade ≥ 18 anos cuja asma é mal controlada por terapia com altas doses de ICS/LABA com base em 3 estudos de Fase III demonstrando melhorias na taxa anual de exacerbações de asma, função pulmonar, asma sintomas, qualidade de vida e economia de OCS em pacientes com asma dependentes de OCS. Mais recentemente, o perfil de segurança do benralizumabe em pacientes com asma eosinofílica grave durante um segundo ano de tratamento mostrou-se semelhante ao do primeiro ano de tratamento, sem novas preocupações de segurança27.

No único outro estudo em que doses únicas intravenosas de benralizumabe foram testadas versus placebo no momento de uma exacerbação da asma, a proporção de pacientes com pelo menos 1 exacerbação não foi diferente do placebo. No entanto, o benralizumabe reduziu as taxas de exacerbação da asma versus placebo em 49% (3,59 versus 1,82; P=0,01) e resultou em hospitalização em 60% (1,62 versus 0,65; P=0,02) e foi bem tolerado. Isso pode ter sido influenciado por i) a falta de eficácia no tratamento de exacerbações não eosinofílicas e ii) o dano adicional da prednisolona.

Em um estudo de Fase 1 em asmáticos leves a moderados com eosinofilia no escarro (MI-CP166), uma coorte de pacientes recebeu 100 ou 200 mg de benralizumabe SC ou placebo administrados a cada 4 semanas em 3 doses. Neste estudo, a incidência de todos os eventos adversos foi semelhante entre os grupos placebo e benralizumabe. Em um estudo de Fase 2b, de variação de dose em asma grave não controlada (MI-CP220), comparou a segurança e a eficácia de benralizumabe SC em 2, 20 e 100 mg com placebo. O produto experimental foi administrado a cada 4 semanas para as três primeiras doses e a cada 8 semanas para mais 4 doses. Ambos os braços de tratamento com benralizumabe 20 mg e 100 mg demonstraram eficácia para reduzir as exacerbações e melhorar a função pulmonar, sintomas e qualidade de vida em pacientes com eosinófilos elevados no sangue em comparação com placebo. Os eventos adversos emergentes do tratamento foram relatados por uma proporção maior de participantes nos grupos de benralizumabe combinados (277 de 385, 72%) do que nos grupos de placebo (143 de 221, 65%) e eventos adversos graves foram relatados pela mesma proporção de participantes recebendo benralizumabe como placebo a 10%.

O estudo de Fase 2a em pacientes com DPOC moderada a muito grave com eosinofilia no escarro (MI-CP196) comparou a segurança e a eficácia de benralizumabe 100 mg SC com placebo administrado a cada 4 semanas nas três primeiras doses e a cada 8 semanas nas 5 doses adicionais. O benralizumabe demonstrou melhorias numéricas, embora não significativas, nas exacerbações agudas, na função pulmonar e na qualidade de vida em um subconjunto de pacientes com eosinófilos elevados no sangue. Houve pouca diferença entre os grupos no número total de eventos adversos emergentes do tratamento, a proporção de pacientes que relataram pelo menos um evento adverso emergente do tratamento e eventos com incidência de 5% ou mais. Uma maior incidência de eventos adversos graves emergentes do tratamento foi registrada em pacientes no grupo benralizumabe do que naqueles no grupo placebo (14 versus 9 pacientes), embora nenhum desses eventos tenha sido considerado pelo investigador como relacionado ao benralizumabe.

A dose SC de 100 mg de benralizumabe também foi extensivamente estudada em dois grandes estudos de Fase 332 [GALATHEA & TERRANOVA] em pacientes com DPOC moderada a muito grave. Ambos os estudos não atingiram o objetivo primário de uma redução estatisticamente significativa das exacerbações. Os achados de segurança e tolerabilidade nos estudos foram consistentes com os observados em estudos anteriores com benralizumabe.

Justificativa para o desenho do estudo

Conforme discutido acima, a prednisolona é a principal forma de tratamento para todos os pacientes com exacerbação da DPOC. Trabalhos anteriores com um anticorpo monoclonal IL-5 diferente (mepolizumabe) mostraram eficácia na prevenção de exacerbações da DPOC em pacientes com contagem elevada de eosinófilos. Como o benralizumabe é um novo agente para o tratamento da exacerbação da DPOC, o estudo incluirá um braço de combinação para avaliar o potencial benefício adicional do benralizumabe à prednisolona durante uma exacerbação da asma e/ou DPOC.

Pacientes com asma e/ou DPOC podem, às vezes, ter estabilidade variável de sua contagem elevada de eosinófilos no sangue34. O braço observacional terá, portanto, dois propósitos. O primeiro objetivo do grupo de observação será observar a resposta clínica à prednisolona quando a contagem de eosinófilos não estiver aumentada e compará-la ao tratamento com prednisolona isoladamente quando a contagem de eosinófilos estiver aumentada. Acredita-se e há dados anteriores que sugerem que os corticosteroides não são benéficos para pacientes com baixa contagem de eosinófilos e podem ser prejudiciais, embora esse continue sendo o tratamento padrão para esses pacientes. O segundo objetivo do grupo observacional será nos permitir manter um grupo de pacientes que podem ter uma exacerbação eosinofílica no futuro. Como será descrito mais adiante neste protocolo, os pacientes seriam elegíveis para consentir se tivessem mostrado uma contagem elevada de eosinófilos no sangue nos 2 anos anteriores ao consentimento na Visita 1. O braço observacional irá capturar pacientes que não tiveram uma contagem elevada de eosinófilos no momento de sua primeira exacerbação. Eles terão até 4 exacerbações não eosinofílicas no grupo observacional. Seria improvável que os pacientes tivessem uma exacerbação eosinofílica após 4 exacerbações não eosinofílicas e, portanto, não continuariam a ser testados durante exacerbações posteriores.

hipótese de estudo

A hipótese que está sendo testada é que, para pacientes com exacerbação de asma e/ou DPOC, que apresentam contagem elevada de eosinófilos no sangue periférico (≥300 células/uL), uma única injeção de Benralizumabe isoladamente ou em combinação com prednisolona aumentará a taxa de recuperação e reduzir a taxa de falha do tratamento, em comparação com a prednisolona. Isso também será comparado com um braço observacional de tratamento com prednisolona (cuidado usual) de exacerbações não eosinofílicas.