Лечение острых обострений бенрализумабом (исследование ABRA) (ABRA)

Обострения астмы и ХОБЛ являются важной причиной госпитализации и основной причиной ежегодной нехватки коек в зимнее время; ответственны за большинство обострений бронхиальной астмы и ХОБЛ. Несмотря на текущие рекомендации, лечение пероральными кортикостероидами (как при обострении астмы, так и при обострениях ХОБЛ) и антибиотиками (при обострениях ХОБЛ) не является полностью адекватным, в то время как значительное число пациентов страдают от побочных эффектов этих препаратов. Кроме того, почти 40% пациентов с обострением, получавших стандартное лечение пероральным преднизолоном, не реагируют и требуют дальнейшего лечения или повторного лечения, и, что удручающе, после тяжелого обострения ХОБЛ 10% умирают в течение 30 дней. Риск смерти у больных астмой особенно высок у тех, кто плохо контролирует астму5. Все эти события по определению являются неудачами лечения или отсутствием ответа и влияют на результаты лечения пациентов. У пациентов с ХОБЛ перспективы особенно мрачны после второй госпитализации со значительным увеличением смертности.

Воспаление при обострениях астмы и ХОБЛ

В настоящее время признано, что существует два основных типа воспаления дыхательных путей у пациентов с острой хрипящей болезнью: 1. связанное с инфекцией нейтрофильное воспаление дыхательных путей; и 2. неинфекционное эозинофильное воспаление дыхательных путей; оба связаны с астмой и ХОБЛ, с преобладанием неинфекционного эозинофильного воспаления у пациентов с астмой. Эти паттерны воспаления дыхательных путей очень редко наблюдаются вместе и не могут быть надежно различимы по клиническим категориям (т. астма или ХОБЛ) или стандартная клиническая оценка. Однако их можно идентифицировать по количеству эозинофилов в периферической крови, которое составляет ≥2% у 90% пациентов с эозинофильным воспалением дыхательных путей и <2% у аналогичной доли пациентов с инфекционно-ассоциированным нейтрофильным воспалением дыхательных путей. Кроме того, эти типы воспаления одинаковы у пациентов, независимо от того, оценивались ли они в стабильном состоянии или в условиях острого приступа. Кроме того, неоднократно было показано, что у пациентов с эозинофильным воспалением чаще бывает обострение, а неполное подавление эозинофильного воспаления приводит к ускорению времени до следующего обострения ХОБЛ. Эти результаты поднимают важные вопросы о нашем нынешнем универсальном подходе к лечению острых хрипов у пациентов с астмой и ХОБЛ и позволяют предположить, что целенаправленное лечение, основанное на эффективном уменьшении воспаления, приведет к более эффективному и действенному лечению.

Лечение обострений

Ключевым компонентом лечения острого обострения у пациентов с астмой и ХОБЛ являются системные кортикостероиды, т.е. пероральный преднизолон, часто в дозе 30-50 мг один раз в день в течение 5-14 дней. Это особенно характерно для пациентов с эозинофильным воспалением в начале обострения. Однако даже у пациентов с правильным паттерном воспаления дыхательных путей положительные эффекты преднизолона должны быть уравновешены высоким потенциалом вреда. Одно исследование с использованием системных кортикостероидов в условиях обострения у пациентов с ХОБЛ оценило число, необходимое для лечения (NNT), чтобы уменьшить 1 эпизод неэффективности лечения, равное 10, в то же время сообщая, что число, необходимое для причинения вреда (NNH), равное 5. Побочные эффекты включают значительную гипергликемию. , что приводит к диабету примерно у 8% пролеченных пациентов; остеопороз рецидивирующей давности; и психоз, вызванный лечением. Более того, в недавнем ретроспективном анализе больничных назначений системных кортикостероидов, за исключением пациентов с заболеваниями дыхательных путей, частота пациентов с побочными эффектами и вредом в первые 30 дней короткого курса назначения преднизолона была значительно выше, с уровнем заболеваемости (95). %ДИ) сепсиса 5,3 (от 3,8 до 7,1); венозная тромбоэмболия 3,3 (от 2,8 до 4,0); и частота переломов 1,9 (от 1,7 до 2,1). Дополнительные трудности с преднизолоном включают короткую продолжительность действия и необходимость соблюдения режима лечения. Эти факторы увеличивают вероятность рецидива в результате рецидивирующего эозинофильного воспаления дыхательных путей и, как было показано, связаны с увеличением времени до следующего обострения в одном центре исследования 230 пациентов с ХОБЛ. Таким образом, необходимы альтернативные методы лечения, которые имеют более безопасный, избирательный и продолжительный положительный эффект.

Бенрализумаб, моноклональное антитело к альфа-рецептору интерлейкина-5: соображения пользы, риска и обоснование дозы Бенрализумаб представляет собой гуманизированное афукозилированное моноклональное антитело (мАт), направленное против субъединицы человеческого альфа-рецептора интерлейкина-5 (ИЛ5), обнаруживаемой на эозинофилах и базофилах. Афукозилирование придает усиленную антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC), что приводит к высокоэффективному истощению эозинофилов путем апоптоза22. Однократный и многократный прием бенрализумаба у пациентов с астмой легкой и тяжелой степени приводит к быстрому и устойчивому истощению эозинофилов в крови; повторные дозы бенрализумаба подкожно (п/к) также заметно снижали уровни эозинофилов в слизистой/подслизистой оболочке дыхательных путей и в мокроте. Бенрализумаб 30 мг подкожно каждые 8 ​​недель в настоящее время одобрен для лечения пациентов с тяжелой эозинофильной астмой в возрасте ≥ 18 лет, у которых астма плохо контролируется терапией высокими дозами ICS / LABA на основании 3 исследований фазы III, демонстрирующих улучшение ежегодной частоты обострений астмы, функции легких, астмы. симптомы, качество жизни и сохранение ОКС у пациентов с астмой, зависимой от ОКС. Совсем недавно было показано, что профиль безопасности бенрализумаба у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой в течение второго года лечения аналогичен профилю в течение первого года лечения без каких-либо новых проблем безопасности27.

В единственном другом исследовании, в котором сравнивались однократные внутривенные дозы бенрализумаба с плацебо во время обострения астмы, доля пациентов с хотя бы 1 обострением не отличалась от таковой у плацебо. Однако бенрализумаб снижал частоту обострений астмы по сравнению с плацебо на 49% (3,59 против 1,82; р=0,01) и приводил к госпитализации на 60% (1,62 против 0,65; р=0,02) и хорошо переносился. На это могло повлиять 1) недостаточная эффективность лечения неэозинофильных обострений и 2) дополнительный вред от преднизолона.

В исследовании фазы 1 у астматиков легкой и средней степени тяжести с эозинофилией мокроты (MI-CP166) группа пациентов получала 100 или 200 мг бенрализумаба подкожно или плацебо каждые 4 недели в виде 3 доз. В этом исследовании частота всех нежелательных явлений была одинаковой в группах плацебо и бенрализумаба. В фазе 2b исследования диапазона доз при неконтролируемой тяжелой астме (MI-CP220) сравнивали безопасность и эффективность п/к бенрализумаба в дозах 2, 20 и 100 мг с плацебо. Исследуемый продукт вводили каждые 4 недели для первых трех доз и каждые 8 ​​недель для следующих 4 доз. Обе группы лечения бенрализумабом в дозе 20 мг и 100 мг продемонстрировали эффективность в снижении частоты обострений и улучшении функции легких, симптомов и качества жизни у пациентов с высоким уровнем эозинофилов в крови по сравнению с плацебо. О нежелательных явлениях, возникших во время лечения, сообщила более высокая доля участников в группах комбинированного приема бенрализумаба (277 из 385, 72%), чем в группах плацебо (143 из 221, 65%), а о серьезных нежелательных явлениях сообщала та же доля участников. участники, получавшие бенрализумаб как для плацебо на 10%.

В исследовании фазы 2а у пациентов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени с эозинофилией мокроты (MI-CP196) сравнивали безопасность и эффективность бенрализумаба в дозе 100 мг подкожно с плацебо, вводимых каждые 4 недели для первых трех доз и каждые 8 ​​недель для следующих 5 доз. Бенрализумаб продемонстрировал числовое, хотя и незначительное, улучшение в отношении острых обострений, улучшения функции легких и качества жизни в подгруппе пациентов с высоким уровнем эозинофилов в крови. Незначительная разница между группами в общем количестве нежелательных явлений, возникших во время лечения, доле пациентов, которые сообщили хотя бы об одном нежелательном явлении, возникшем во время лечения, и явлениях с частотой 5% или более. У пациентов в группе бенрализумаба была зарегистрирована более высокая частота серьезных нежелательных явлений, возникших во время лечения, по сравнению с пациентами в группе плацебо (14 пациентов против 9), хотя исследователь не считал ни одно из этих явлений связанным с бенрализумабом.

Подкожная доза 100 мг бенрализумаба также широко изучалась в двух крупных исследованиях фазы 3 [32] [GALATHEA & TERRANOVA] у пациентов с ХОБЛ от умеренной до очень тяжелой степени. Оба исследования не достигли первичной конечной точки статистически значимого снижения частоты обострений. Данные о безопасности и переносимости в исследованиях соответствовали данным, полученным в предыдущих исследованиях бенрализумаба.

Обоснование дизайна исследования

Как обсуждалось выше, преднизолон является основным препаратом для прекращения лечения всех пациентов с обострением ХОБЛ. Предыдущая работа с другим моноклональным антителом к ​​ИЛ-5 (меполизумаб) показала эффективность в предотвращении обострений ХОБЛ у пациентов с повышенным числом эозинофилов. Поскольку бенрализумаб является новым препаратом для лечения обострения ХОБЛ, в исследование будет включена комбинированная группа для оценки потенциальной дополнительной пользы бенрализумаба по сравнению с преднизолоном при обострении астмы и/или ХОБЛ.

У пациентов с астмой и/или ХОБЛ иногда может быть переменная стабильность повышенного количества эозинофилов в крови34. Таким образом, группа наблюдения будет преследовать две цели. Первой целью группы наблюдения будет наблюдение за клинической реакцией на преднизолон, когда количество эозинофилов не повышено, и сравнение этого с лечением только преднизолоном, когда количество эозинофилов повышено. Считается, и есть предыдущие данные, позволяющие предположить, что кортикостероиды не полезны для пациентов с низким количеством эозинофилов и могут быть вредными, хотя это остается стандартным лечением для этих пациентов. Вторая цель группы наблюдения будет состоять в том, чтобы позволить нам поддерживать пул пациентов, у которых потенциально может быть эозинофильное обострение в будущем. Как будет описано далее в этом протоколе, пациенты будут иметь право на согласие, если у них будет повышено количество эозинофилов в крови за 2 года до согласия на визите 1. Группа наблюдения будет охватывать пациентов, у которых не было повышенного количества эозинофилов во время их первого обострения. Затем им будет разрешено до 4 неэозинофильных обострений в группе наблюдения. Маловероятно, что у пациентов будет эозинофильное обострение после 4 неэозинофильных обострений, и поэтому они не будут продолжать тестироваться во время дальнейших обострений.

Гипотеза исследования

Проверяемая гипотеза заключается в том, что у пациентов с обострением астмы и/или ХОБЛ, у которых повышено количество эозинофилов в периферической крови (≥300 клеток/мкл), однократная инъекция бенрализумаба отдельно или в комбинации с преднизолоном увеличивает частоту выздоровления и снизить частоту неэффективности лечения по сравнению с преднизолоном. Это также будет сравниваться с обсервационной группой лечения преднизолоном (обычное лечение) неэозинофильных обострений.