Akutní exacerbace léčené benRAlizumabem (studie ABRA) (ABRA)

Akutní exacerbace astmatu a CHOPN jsou důležitou příčinou hospitalizace a hlavní příčinou každoročního nedostatku lůžek v zimě; zodpovědný za většinu exacerbací astmatu a CHOPN. Navzdory současným doporučeným doporučením není léčba perorálními kortikosteroidy (jak pro astma, tak pro exacerbace CHOPN) a antibiotiky (pro exacerbace CHOPN) zcela adekvátní, zatímco značný počet pacientů trpí vedlejšími účinky těchto léků. Kromě toho téměř 40 % pacientů s exacerbací, léčených standardním způsobem perorálním prednisolonem, nereaguje a vyžadují další léčbu nebo přeléčení, a depresivně po těžké exacerbaci CHOPN 10 % umírá do 30 dnů. Riziko úmrtí u pacientů s astmatem je zvláště vysoké u těch, kteří mají nedostatečně kontrolované astma5. Všechny tyto události jsou z definice selhání léčby nebo nereagování a mají dopad na výsledky pacientů. U pacientů s CHOPN jsou vyhlídky zvláště ponuré po druhém přijetí do nemocnice s významným zvýšením mortality.

Zánět při exacerbacích astmatu a CHOPN

Nyní se uznává, že u pacientů s akutním dušným onemocněním existují dva dominantní typy zánětu dýchacích cest: 1. neutrofilní zánět dýchacích cest spojený s infekcí; a 2. eozinofilní zánět dýchacích cest nesouvisející s infekcí; oba související s astmatem a CHOPN, s převahou eozinofilního zánětu nesouvisejícího s infekcí u pacientů s astmatem. Tyto vzorce zánětu dýchacích cest jsou velmi zřídka pozorovány společně a nelze je spolehlivě rozlišit podle klinických kategorií (tj. astma nebo CHOPN) nebo standardní klinické hodnocení. Lze je však identifikovat podle počtu eozinofilů v periferní krvi, který je ≥ 2 % u 90 % pacientů s eozinofilním zánětem dýchacích cest a < 2 % u podobného podílu pacientů s neutrofilním zánětem dýchacích cest souvisejícím s infekcí. Kromě toho jsou tyto typy zánětu u pacientů konzistentní, ať už jsou hodnoceny ve stabilním stavu nebo v podmínkách akutního záchvatu. Dále bylo opakovaně prokázáno, že pacienti s eozinofilním zánětem mají více exacerbací a že neúplná suprese eozinofilního zánětu vede k urychlení doby do další exacerbace CHOPN. Tato zjištění vyvolávají důležité otázky týkající se našeho současného „univerzálního“ přístupu k léčbě akutních pískotů u pacientů s astmatem a CHOPN a naznačují, že cílená léčba založená na účinném snížení zánětu by vedla k efektivnější a účinnější léčbě.

Léčba exacerbací

Klíčovou složkou léčby akutní exacerbace u pacientů s astmatem a CHOPN jsou systémové kortikosteroidy, tj. perorální prednisolon často v dávce mezi 30-50 mg jednou denně po dobu 5 až 14 dnů. To platí zejména u pacientů s eozinofilním zánětem na počátku exacerbační příhody. Avšak i u pacientů se správným typem zánětu dýchacích cest musí být příznivé účinky prednisolonu vyváženy vysokým potenciálem poškození. Jedna studie používající systémové kortikosteroidy při exacerbaci u pacientů s CHOPN odhadla počet potřebný k léčbě (NNT) ke snížení 1 epizody selhání léčby na 10 a současně uvádí, že počet potřebný k poškození (NNH) je 5. Nežádoucí účinky zahrnují významnou hyperglykémii , což vede k cukrovce u přibližně 8 % léčených pacientů; osteoporóza s rekurentním předpisem; a léčbou indukovanou psychózou. Navíc v nedávné retrospektivní analýze nemocničních receptů na systémové kortikosteroidy, s výjimkou pacientů s onemocněním dýchacích cest, byl výskyt pacientů s nežádoucími účinky a poškozením v prvních 30 dnech krátkodobého předepisování prednisolonu významně vysoký s četností výskytu (95 %CI) sepse 5,3 (3,8 až 7,1); žilní tromboembolismus 3,3 (2,8 až 4,0); a četnost zlomenin 1,9 (1,7 až 2,1). Další potíže s prednisolonem zahrnují krátké trvání účinku a požadavek na dodržování léčby. Tyto faktory zvyšují možnost relapsu v důsledku rekurentního eozinofilního zánětu dýchacích cest a ve studii jednoho centra s 230 pacienty s CHOPN bylo prokázáno, že jsou spojeny se zvýšením doby do další exacerbace. Je proto zapotřebí alternativních léčebných postupů, které mají bezpečnější, selektivnější a prodloužený příznivý účinek.

Benralizumab, monoklonální protilátka alfa receptoru IL5: zvážení přínosu a rizika a zdůvodnění dávky Benralizumab je humanizovaná afukosylovaná monoklonální protilátka (mAb) zaměřená na podjednotku alfa receptoru pro lidský interleukin-5 (IL5), která se nachází na eosinofilech a bazofilech. Afukosylace poskytuje zvýšenou buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách (ADCC), která vede k vysoce účinné depleci eozinofilů apoptózou22. Jednorázové a opakované dávky benralizumabu u pacientů s mírným až těžkým astmatem vedou k rychlé a trvalé depleci krevních eozinofilů; opakované dávky benralizumabu subkutánně (SC) také výrazně snížily hladiny eozinofilů na sliznicích dýchacích cest/submukózně a ve sputu. Benralizumab 30 mg SC každých 8 týdnů je v současné době schválen pro pacienty s těžkým eozinofilním astmatem ve věku ≥ 18 let, jejichž astma je špatně kontrolováno terapií vysokými dávkami IKS/LABA na základě 3 studií fáze III, které prokázaly zlepšení v roční míře exacerbací astmatu, plicních funkcí, astmatu symptomy, kvalitu života a OCS šetřící u pacientů s astmatem závislých na OCS. Nedávno se ukázalo, že bezpečnostní profil benralizumabu u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem během druhého roku léčby je podobný jako v prvním roce léčby, aniž by došlo k žádným novým bezpečnostním obavám27.

V jediné další studii, kde byly testovány jednotlivé intravenózní dávky benralizumabu oproti placebu v době exacerbace astmatu, se podíl pacientů s alespoň jednou exacerbací nelišil od placeba. Benralizumab však snížil míru exacerbace astmatu v porovnání s placebem o 49 % (3,59 vs. 1,82; P=0,01) a vedl k hospitalizaci o 60 % (1,62 vs. 0,65; P=0,02) a byl dobře tolerován. To mohlo být ovlivněno i) nedostatečnou účinností při léčbě neeozinofilních exacerbací a ii) dalším poškozením prednisolonu.

Ve studii fáze 1 u lehkých až středně těžkých astmatiků s eozinofilií ve sputu (MI-CP166) kohorta pacientů dostávala 100 nebo 200 mg benralizumabu SC nebo placebo podávané každé 4 týdny ve 3 dávkách. V této studii byla incidence všech nežádoucích účinků podobná mezi skupinami s placebem a benralizumabem. Ve fázi 2b studie s rozsahem dávek u nekontrolovaného těžkého astmatu (MI-CP220) porovnávala bezpečnost a účinnost SC benralizumabu v dávkách 2, 20 a 100 mg s placebem. Testovaný produkt byl dávkován každé 4 týdny pro první tři dávky a každých 8 týdnů pro další 4 dávky. Obě léčebné větve s benralizumabem 20 mg i 100 mg prokázaly účinnost při snižování exacerbací a zlepšení plicních funkcí, symptomů a kvality života u pacientů s vysokou hladinou eozinofilů v krvi ve srovnání s placebem. Nežádoucí účinky související s léčbou byly hlášeny vyšším podílem účastníků v kombinovaných skupinách s benralizumabem (277 z 385, 72 %) než ve skupinách s placebem (143 z 221, 65 %) a závažné nežádoucí účinky byly hlášeny stejným podílem účastníků, kteří dostávali benralizumab jako placebo v 10 %.

Studie fáze 2a u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN s eozinofilií ve sputu (MI-CP196) porovnávala bezpečnost a účinnost benralizumabu 100 mg SC s placebem podávaným každé 4 týdny u prvních tří dávek a každých 8 týdnů u dalších 5 dávek. Benralizumab prokázal numerická, i když nesignifikantní, zlepšení akutních exacerbací, plicních funkcí a kvality života u podskupiny pacientů s vysokými eozinofily v krvi. Mezi skupinami byl malý rozdíl v celkovém počtu nežádoucích příhod souvisejících s léčbou, podílu pacientů, kteří hlásili alespoň jednu nežádoucí příhodu související s léčbou, a příhod s incidencí 5 % nebo vyšší. Vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků souvisejících s léčbou byl zaznamenán u pacientů ve skupině s benralizumabem než u pacientů ve skupině s placebem (14 vs. 9 pacientů), ačkoli žádná z těchto příhod nebyla zkoušejícím považována za související s benralizumabem.

Dávka 100 mg sc benralizumabu byla také rozsáhle studována ve dvou velkých studiích fáze 332 [GALATHEA & TERRANOVA] u pacientů se středně těžkou až velmi těžkou CHOPN. Obě studie nesplnily primární cíl, kterým je statisticky významné snížení exacerbací. Zjištění bezpečnosti a snášenlivosti ve studiích byla v souladu s těmi, které byly pozorovány v předchozích studiích s benralizumabem.

Odůvodnění návrhu studie

Jak bylo uvedeno výše, prednisolon je hlavní léčebnou léčbou u všech pacientů s exacerbací CHOPN. Předchozí práce s jinou monoklonální protilátkou IL-5 (mepolizumab) prokázaly účinnost v prevenci exacerbací CHOPN u pacientů se zvýšeným počtem eozinofilů. Vzhledem k tomu, že benralizumab je nová látka pro léčbu exacerbace CHOPN, bude studie zahrnovat kombinovanou větev k posouzení potenciálního přidaného přínosu benralizumabu k prednisolonu během exacerbace astmatu a/nebo CHOPN.

Pacienti s astmatem a/nebo CHOPN mohou mít někdy proměnlivou stabilitu zvýšeného počtu eozinofilů v krvi34. Pozorovací rameno tak bude mít dva účely. Prvním cílem pozorovací skupiny bude sledovat klinickou odpověď na prednisolon, když se počet eozinofilů nezvýší, a porovnat ji s léčbou samotným prednisolonem, když se počet eozinofilů zvýší. Předpokládá se a existují předchozí údaje, které naznačují, že kortikosteroidy nejsou pro pacienty s nízkým počtem eozinofilů prospěšné a mohou být škodlivé, ačkoli toto zůstává standardní léčbou pro tyto pacienty. Druhým cílem observační skupiny bude umožnit nám udržet skupinu pacientů, kteří by v budoucnu mohli mít potenciálně eozinofilní exacerbaci. Jak bude popsáno dále v tomto protokolu, pacienti by byli způsobilí udělit souhlas, pokud by během 2 let před udělením souhlasu při návštěvě 1 vykazovali zvýšený počet eozinofilů v krvi. Observační rameno bude zachycovat pacienty, kteří neměli zvýšený počet eozinofilů v době jejich první exacerbace. V observační skupině jim pak budou povoleny až 4 neeozinofilní exacerbace. Je nepravděpodobné, že by u pacientů došlo k eozinofilní exacerbaci po 4 neeozinofilních exacerbacích, a proto by během dalších exacerbací nebyli dále testováni.

Studie hypotézy

Testovanou hypotézou je, že u pacientů s exacerbací astmatu a/nebo CHOPN, kteří mají zvýšený počet eozinofilů v periferní krvi (≥ 300 buněk/ul), jediná injekce Benralizumabu samotného nebo v kombinaci s prednisolonem zvýší četnost zotavení a snížit míru selhání léčby ve srovnání s prednisolonem. Toto bude také porovnáno s observační větví léčby neeozinofilních exacerbací prednisolonem (obvyklá péče).