Akutte eksacerbationer behandlet med BenRAlizumab (ABRA-undersøgelsen) (ABRA)

Akutte eksacerbationer af astma og KOL er en vigtig årsag til hospitalsindlæggelse og hovedårsagen til årlig mangel på vintersenge; ansvarlig for størstedelen af ​​astma- og KOL-eksacerbationer. På trods af de nuværende retningslinjer er behandling med orale kortikosteroider (til både astma- og KOL-eksacerbationer) og antibiotika (ved KOL-eksacerbationer) ikke helt tilstrækkelig, mens et betydeligt antal patienter lider af bivirkninger af disse lægemidler. Ydermere reagerer næsten 40 % af patienterne med en eksacerbation, behandlet på en standard måde med oral prednisolon, ikke og kræver yderligere behandling eller genbehandling, og deprimerende nok efter en alvorlig KOL-eksacerbation, dør 10 % inden for 30 dage. Risikoen for død hos patienter med astma er især høj hos dem, der har dårligt kontrolleret astma5. Disse hændelser er alle per definition behandlingsfejl eller manglende respons og påvirker patientresultaterne. Hos patienter med KOL er udsigterne særligt dystre efter en anden hospitalsindlæggelse med en betydelig stigning i dødeligheden.

Betændelse ved eksacerbationer af astma og KOL

Det er nu erkendt, at der er to dominerende mønstre af luftvejsinflammation hos patienter med en akut hvæsende sygdom: 1. infektionsassocieret neutrofil luftvejsinflammation; og 2. ikke-infektionsrelateret eosinofil luftvejsinflammation; både relateret til astma og KOL, med en overvægt af ikke-infektionsrelateret eosinofil inflammation hos patienter med astma. Disse mønstre af luftvejsinflammation ses meget sjældent sammen og kan ikke skelnes pålideligt efter kliniske kategorier (dvs. astma eller KOL) eller en standard klinisk vurdering. De kan dog identificeres ved det perifere eosinofiltal i blodet, som er ≥2 % hos 90 % af patienterne med eosinofil luftvejsinflammation og <2 % hos en tilsvarende andel af patienterne med infektionsassocieret neutrofil luftvejsinflammation. Desuden er disse typer af betændelse konsistente hos patienter, uanset om de vurderes, når de er i stabil tilstand eller i forbindelse med et akut anfald. Endvidere har patienter med eosinofil inflammation gentagne gange vist sig at have flere eksacerbationer, og at ufuldstændig undertrykkelse af eosinofil inflammation fører til en accelereret tid til næste eksacerbation ved KOL. Disse resultater rejser vigtige spørgsmål om vores nuværende 'one size fits all'-tilgang til behandling af akutte hvæsende sygdomme hos patienter med astma og KOL og antyder, at målrettet behandling baseret på effektiv reduktion af inflammation ville resultere i mere effektiv og effektiv behandling.

Behandling af eksacerbationer

En nøglekomponent i behandlingen af ​​den akutte eksacerbationshændelse hos patienter med astma og KOL er systemiske kortikosteroider, dvs. oral prednisolon, ofte i en dosis på mellem 30-50 mg én gang dagligt i 5 til 14 dage. Dette er især tilfældet hos patienter med eosinofil inflammation ved begyndelsen af ​​eksacerbationshændelsen. Men selv hos patienter med det rette mønster af luftvejsbetændelse skal de gavnlige virkninger af prednisolon opvejes mod et højt potentiale for skade. Et studie med systemiske kortikosteroider i eksacerbationsmiljøet hos patienter med KOL estimerede antallet, der var nødvendigt at behandle (NNT) for at reducere 1 behandlingssvigtepisode til 10, mens det samtidig rapporterede, at det nødvendige antal for at skade (NNH) var 5. Bivirkninger omfatter signifikant hyperglykæmi , hvilket fører til diabetes hos ca. 8 % af de behandlede patienter; osteoporose med tilbagevendende recept; og behandlingsinduceret psykose. I en nylig retrospektiv analyse af hospitalsrecepter på systemiske kortikosteroider, eksklusive patienter med luftvejssygdomme, var forekomsten af ​​patienter med uønskede hændelser og skader i de første 30 dage af en kort kur prednisolon-recept desuden signifikant høj med en incidensrate (95 %CI) af sepsis på 5,3 (3,8 til 7,1); venøs tromboemboli på 3,3 (2,8 til 4,0); og frakturrate på 1,9 (1,7 til 2,1). Yderligere vanskeligheder med prednisolon omfatter den korte virkningsvarighed og kravet om behandlingsadhærens. Disse faktorer øger chancen for tilbagefald som følge af tilbagevendende eosinofil luftvejsbetændelse og har vist sig at være forbundet med en øget tid til næste eksacerbation i et enkelt center-studie af 230 KOL-patienter. Der er derfor behov for alternative behandlinger, der har en mere sikker, selektiv og længerevarende gavnlig virkning.

Benralizumab, et IL5-receptor alfa monoklonalt antistof: Benralizumab er et humaniseret afukosyleret monoklonalt antistof (mAb) rettet mod den humane interleukin-5 (IL5) alfa-receptorunderenhed, fundet på eosinofiler og basofiler. Afukosylering giver øget antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC), hvilket resulterer i højeffektiv eosinofil-udtømning ved apoptose22. Enkelte og gentagne doser af benralizumab til patienter med mild til svær astma resulterer i hurtig og vedvarende udtømning af blodeosinofiler; gentagne doser af benralizumab subkutant (SC) reducerede også markant luftvejsslimhinde/submucosale og sputum eosinofile niveauer. Benralizumab 30 mg SC hver 8. uge er i øjeblikket godkendt til patienter med svær eosinofil astma i alderen ≥ 18, hvis astma er dårligt kontrolleret af højdosis ICS/LABA-behandling baseret på 3 fase III-forsøg, der viser forbedringer i den årlige frekvens af astmaeksacerbationer, lungefunktion, astma symptomer, livskvalitet og OCS-besparende hos OCS-afhængige astmapatienter. For nylig har sikkerhedsprofilen for benralizumab hos patienter med svær eosinofil astma under et andet behandlingsår vist sig at svare til den for det første behandlingsår uden nye sikkerhedsproblemer27.

I det eneste andet studie, hvor enkelte intravenøse doser af benralizumab blev testet vs. placebo på tidspunktet for en astma-eksacerbation, var andelen af ​​patienter med mindst 1 exacerbation ikke forskellig fra placebo. Benralizumab reducerede imidlertid astmaeksacerbationsraten i forhold til placebo med 49 % (3,59 vs. 1,82; P=0,01) og resulterede i hospitalsindlæggelse med 60 % (1,62 vs. 0,65; P=0,02) og blev godt tolereret. Dette kan have været påvirket af i) den manglende effektivitet til behandling af ikke-eosinofile eksacerbationer og ii) den yderligere skade fra prednisolon.

I et fase 1-studie med mild til moderat astmatiker med sputum eosinofili (MI-CP166) fik en kohorte af patienter 100 eller 200 mg benralizumab SC eller placebo doseret hver 4. uge i 3 doser. I denne undersøgelse var forekomsten af ​​alle bivirkninger ens mellem placebo- og benralizumab-grupperne. I en fase 2b sammenlignede dosisvarierende undersøgelse af ukontrolleret svær astma (MI-CP220) sikkerheden og effekten af ​​SC benralizumab ved 2, 20 og 100 mg med placebo. Undersøgelsesprodukt blev doseret hver 4. uge for de første tre doser og hver 8. uge for yderligere 4 doser. Både benralizumab 20 mg og 100 mg behandlingsarmene viste effekt til at reducere eksacerbationer og forbedre lungefunktion, symptomer og livskvalitet hos patienter med høje eosinofiler i blodet sammenlignet med placebo. Behandlingsudspringende bivirkninger blev rapporteret af en højere andel af deltagerne i de kombinerede benralizumab-grupper (277 af 385, 72 %) end i placebo-grupperne (143 ud af 221, 65 %), og alvorlige bivirkninger blev rapporteret af den samme andel af deltagere, der fik benralizumab som for placebo på 10 %.

Fase 2a-studiet med moderat til meget svær KOL-patienter med sputum eosinofili (MI-CP196) sammenlignede sikkerheden og effekten af ​​benralizumab 100 mg SC med placebo doseret hver 4. uge i de første tre doser og hver 8. uge i yderligere 5 doser. Benralizumab påviste numeriske, omend ikke-signifikante, forbedringer i akutte eksacerbationer, lungefunktion og livskvalitet hos en undergruppe af patienter med høje eosinofiler i blodet. Der var lille forskel mellem grupperne i det samlede antal behandlingsudspringende bivirkninger, andelen af ​​patienter, der rapporterede mindst én behandlingsudspringende bivirkning, og hændelser med en forekomst på 5 % eller mere. En højere forekomst af alvorlige behandlingsudspringende bivirkninger blev registreret hos patienter i benralizumab-gruppen end hos dem i placebogruppen (14 mod 9 patienter), selvom ingen af ​​disse hændelser af investigator blev anset for at være benralizumab-relaterede.

100 mg SC-dosis af benralizumab blev også grundigt undersøgt i to store fase 3-forsøg32 [GALATHEA & TERRANOVA] hos patienter med moderat til meget svær KOL. Begge undersøgelser opfyldte ikke det primære endepunkt med en statistisk signifikant reduktion af eksacerbationer. Sikkerheds- og tolerabilitetsfundene i undersøgelserne var i overensstemmelse med dem, der blev observeret i tidligere forsøg med benralizumab.

Begrundelse for studiedesignet

Som diskuteret ovenfor er prednisolon det primære behandlingsophold for alle patienter med en forværring af KOL. Tidligere arbejde med et andet IL-5 monoklonalt antistof (mepolizumab) har vist effektivitet til at forebygge KOL-eksacerbationer hos patienter med forhøjet eosinofiltal. Da benralizumab er et nyt middel til behandling af KOL-eksacerbation, vil forsøget omfatte en kombinationsarm for at vurdere den potentielle ekstra fordel ved benralizumab til prednisolon under en eksacerbation af astma og/eller KOL.

Patienter med astma og/eller KOL kan nogle gange have variabel stabilitet af deres forhøjede eosinofiltal i blodet34. Observationsarmen vil således have to formål. Det første mål for observationsgruppen vil være at observere den kliniske respons på prednisolon, når eosinofiltallet ikke er forhøjet, og at sammenligne dette med behandling med prednisolon alene, når eosinofiltallet er hævet. Det menes, og der er tidligere data, der tyder på, at kortikosteroider ikke er gavnlige for patienter med et lavt eosinofiltal og kan være skadeligt, selvom dette stadig er standardbehandlingen for disse patienter. Det andet mål for observationsgruppen vil være at give os mulighed for at opretholde en pulje af patienter, som potentielt kan få en eosinofil forværring i fremtiden. Som det vil blive beskrevet yderligere i denne protokol, ville patienter være berettiget til at give samtykke, hvis de har vist et forhøjet eosinofiltal i blodet i de 2 år forud for samtykke ved besøg 1. Observationsarmen vil fange patienter, som ikke havde et forhøjet eosinofiltal på tidspunktet for deres første eksacerbation. De vil derefter få lov til op til 4 ikke-eosinofile eksacerbationer i observationsgruppen. Det er usandsynligt, at patienter vil få en eosinofil eksacerbation efter 4 ikke-eosinofile eksacerbationer og vil derfor ikke fortsætte med at blive testet under yderligere exacerbationer.

Studiehypotese

Hypotesen, der testes, er, at for patienter med en forværring af astma og/eller KOL, som har et forhøjet eosinofiltal i perifert blod (≥300 celler/uL), vil en enkelt injektion af Benralizumab alene eller i kombination med prednisolon øge frekvensen restitution og reducere frekvensen af ​​behandlingssvigt sammenlignet med prednisolon. Dette vil også blive sammenlignet med en observationsarm af prednisolonbehandling (sædvanlig pleje) af ikke-eosinofile eksacerbationer.