用 BenRAlizumab 治疗急性加重（ABRA 研究） (ABRA)

哮喘和COPD急性加重是住院的重要原因，也是每年冬季床位短缺的主要原因；导致大多数哮喘和 COPD 恶化。 尽管目前有指南建议，但口服皮质类固醇（针对哮喘和 COPD 加重）和抗生素（针对 COPD 加重）的治疗并不完全足够，而且大量患者会受到这些药物的副作用。 此外，几乎 40% 的急性加重患者以标准方式口服泼尼松龙后没有反应，需要进一步治疗或再治疗，令人沮丧的是，在严重 COPD 恶化后，10% 的患者会在 30 天内死亡。 哮喘患者的死亡风险在哮喘控制不佳的患者中尤其高5。 根据定义，这些事件都是治疗失败或无反应以及对患者结果的影响。 在 COPD 患者中，第二次入院后死亡率显着增加，前景尤其黯淡。

炎症加重哮喘和慢性阻塞性肺病

现在认识到，在表现为急性喘息疾病的患者中存在两种主要的气道炎症模式： 1. 感染相关的嗜中性粒细胞性气道炎症； 2. 非感染相关的嗜酸性粒细胞性气道炎症；两者都与哮喘和 COPD 相关，在哮喘患者中非感染相关的嗜酸性粒细胞炎症占主导地位。 这些气道炎症模式很少同时出现，并且不能通过临床类别（即 哮喘或 COPD）或标准临床评估。 然而，它们可以通过外周血嗜酸性粒细胞计数来识别，在 90% 的嗜酸性粒细胞性气道炎症患者中该计数≥2%，在相似比例的感染相关性中性粒细胞性气道炎症患者中该值小于 2%。 此外，这些类型的炎症在患者体内是一致的，无论是在稳定状态下还是在急性发作的情况下进行评估。 此外，嗜酸性粒细胞炎症患者已被反复证明有更多的恶化，并且嗜酸性粒细胞炎症的不完全抑制导致 COPD 下一次恶化的时间加快。 这些发现对我们目前对哮喘和 COPD 患者急性喘息疾病的管理提出了“一刀切”的重要问题，并表明基于有效减少炎症的靶向治疗将导致更有效和有效的管理。

急性加重的治疗

治疗哮喘和 COPD 患者急性加重事件的一个关键组成部分是全身性皮质类固醇，即口服泼尼松龙，剂量通常为 30-50 毫克，每天一次，持续 5 至 14 天。 在恶化事件开始时患有嗜酸性粒细胞炎症的患者尤其如此。 然而，即使在具有正确气道炎症模式的患者中，泼尼松龙的有益作用也必须抵消其潜在的高危害。 一项在 COPD 患者的恶化情况下使用全身性皮质类固醇的研究估计需要治疗的次数 (NNT) 将 1 次治疗失败事件减少为 10，同时报告需要伤害的次数 (NNH) 为 5。不良反应包括显着的高血糖, 在大约 8% 接受治疗的患者中导致糖尿病；反复处方的骨质疏松症;和治疗诱发的精神病。 此外，在最近对全身性皮质类固醇的医院处方进行的一项回顾性分析中，不包括气道疾病患者，短期疗程泼尼松龙处方的前 30 天内不良事件和伤害患者的发生率显着较高，发生率（95败血症的 %CI) 为 5.3（3.8 至 7.1）；静脉血栓栓塞 3.3（2.8 至 4.0）；骨折率为 1.9（1.7 至 2.1）。 泼尼松龙的其他困难包括作用持续时间短和对治疗依从性的要求。 由于复发性嗜酸性粒细胞性气道炎症，这些因素增加了复发的机会，并且在一项针对 230 名 COPD 患者的单中心研究中显示，这些因素与下次恶化的时间增加有关。 因此需要具有更安全、选择性和持久有益效果的替代疗法。

Benralizumab，一种 IL5 受体 α 单克隆抗体：获益风险考虑和剂量合理性 Benralizumab 是一种人源化无岩藻糖基化单克隆抗体 (mAb)，针对嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上发现的人白细胞介素 5 (IL5) α 受体亚基。 无岩藻糖基化赋予增强的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)，从而导致通过细胞凋亡高效耗竭嗜酸性粒细胞 22。 轻度至重度哮喘患者单次和重复服用贝那利珠单抗会导致血液嗜酸性粒细胞快速和持续消耗；重复皮下注射贝那利珠单抗 (SC) 也显着降低了气道粘膜/粘膜下层和痰嗜酸性粒细胞水平。 Benralizumab 30 mg SC 每 8 周一次目前被批准用于 18 岁以上的严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者，其哮喘通过高剂量 ICS / LABA 治疗控制不佳，基于 3 项 III 期试验，证明每年哮喘发作率、肺功能、哮喘的改善OCS 依赖性哮喘患者的症状、生活质量和 OCS 保留。 最近，贝那利珠单抗在第二年治疗期间对严重嗜酸粒细胞性哮喘患者的安全性表现与第一年治疗相似，没有新的安全问题 27。

在另一项对哮喘发作时单次静脉注射贝那利珠单抗与安慰剂进行比较的研究中，至少有 1 次发作的患者比例与安慰剂没有差异。 然而，与安慰剂相比，贝那利珠单抗使哮喘发作率降低了 49%（3.59 对 1.82；P=.01），住院率降低了 60%（1.62 对 0.65；P=.02）并且耐受性良好。 这可能受到以下因素的影响：i) 治疗非嗜酸性粒细胞恶化缺乏疗效和 ii) 泼尼松龙的额外危害。

在轻度至中度哮喘伴痰嗜酸性粒细胞增多症 (MI-CP166) 的 1 期研究中，一组患者每 4 周接受 100 或 200 mg 贝那利珠单抗 SC 或安慰剂，共 3 剂。 在这项研究中，所有不良事件的发生率在安慰剂组和贝那利珠单抗组之间相似。 在一项针对不受控制的严重哮喘 (MI-CP220) 的 2b 期剂量范围研究中，比较了 2、20 和 100 毫克 SC 贝那利珠单抗与安慰剂的安全性和有效性。 前三个剂量的研究产品每 4 周给药一次，另外 4 剂每 8 周给药一次。 与安慰剂相比，贝那利珠单抗 20 mg 和 100 mg 治疗组均证明可有效减少高嗜酸性粒细胞患者的恶化并改善肺功能、症状和生活质量。 与安慰剂组（221 人中的 143 人，65%）相比，联合贝那利珠单抗组（385 人中的 277 人，72%）报告治疗中出现的不良事件的参与者比例更高，严重不良事件的报告比例相同与安慰剂一样接受贝那利珠单抗的参与者占 10%。

2a 期研究针对伴有痰嗜酸性粒细胞增多症的中度至极重度 COPD 患者 (MI-CP196)，比较了贝那利珠单抗 100 mg SC 与安慰剂的安全性和有效性，前三剂每 4 周给药一次，另外 5 剂每 8 周给药一次。 Benralizumab 在一组高血嗜酸性粒细胞患者中显示了急性加重、肺功能和生活质量的数值改善，尽管不显着。 在治疗中出现的不良事件总数、报告至少一种治疗中出现的不良事件的患者比例以及发生率为 5% 或更高的事件方面，组间差异很小。 贝那利珠单抗组患者的严重治疗突发不良事件发生率高于安慰剂组（14 对 9 名患者），尽管研究者认为这些事件均与贝那利珠单抗无关。

100 mg SC 剂量的贝那利珠单抗也在两项针对中度至极重度 COPD 患者的大型 3 期试验[GALATHEA 和 TERRANOVA] 中进行了广泛研究。 两项研究均未达到统计上显着减少恶化的主要终点。 研究中的安全性和耐受性结果与之前使用贝那利珠单抗进行的试验中观察到的结果一致。

研究设计的基本原理

如上所述，泼尼松龙是所有 COPD 恶化患者的主要治疗方法。 先前使用不同的 IL-5 单克隆抗体 (mepolizumab) 的工作已显示出在嗜酸性粒细胞计数升高的患者中预防 COPD 恶化的功效。 由于贝那利珠单抗是治疗 COPD 恶化的新型药物，该试验将包括一个联合组，以评估在哮喘和/或 COPD 恶化期间贝那利珠单抗相对于泼尼松龙的潜在额外益处。

患有哮喘和/或 COPD 的患者有时会出现血液嗜酸性粒细胞计数升高的可变稳定性 34。 因此，观察臂将有两个目的。 观察组的首要目标是在嗜酸性粒细胞计数未升高时观察泼尼松龙的临床反应，并将其与嗜酸性粒细胞计数升高时单独使用泼尼松龙治疗进行比较。 人们相信并且有先前的数据表明皮质类固醇对嗜酸性粒细胞计数低的患者没有益处并且可能有害，尽管这仍然是这些患者的标准治疗。 观察组的第二个目标是让我们能够维持一个患者库，这些患者将来可能会出现嗜酸性粒细胞增多症。 正如本方案中将进一步描述的那样，如果患者在第 1 次访问同意之前的 2 年内表现出血液嗜酸性粒细胞计数升高，则他们将有资格同意。 观察组将捕获在首次恶化时嗜酸性粒细胞计数未升高的患者。 然后他们将被允许在观察组中出现最多 4 次非嗜酸性粒细胞加重。 患者在 4 次非嗜酸性粒细胞加重后不太可能出现嗜酸性粒细胞加重，因此在进一步加重期间不会继续接受检测。

研究假设

正在检验的假设是，对于外周血嗜酸性粒细胞计数升高（≥300 个细胞/uL）的哮喘和/或 COPD 加重患者，单独注射 Benralizumab 或与泼尼松龙联合注射，将提高发病率与泼尼松龙相比，恢复和降低治疗失败率。 这也将与非嗜酸性粒细胞恶化的泼尼松龙治疗（常规护理）的观察组进行比较。