Acute exacerbaties behandeld met BenRAlizumab (de ABRA-studie) (ABRA)

Acute exacerbaties van astma en COPD zijn een belangrijke oorzaak van ziekenhuisopname en de belangrijkste oorzaak van jaarlijkse winterbedtekorten; verantwoordelijk voor de meeste astma- en COPD-exacerbaties. Ondanks de huidige richtlijnen is behandeling met orale corticosteroïden (bij zowel astma- als COPD-exacerbaties) en antibiotica (bij COPD-exacerbaties) niet geheel afdoende, terwijl een aanzienlijk aantal patiënten last heeft van bijwerkingen van deze middelen. Bovendien reageert bijna 40% van de patiënten met een exacerbatie, die standaard worden behandeld met oraal prednisolon, niet en heeft verdere (her)behandeling nodig, en deprimerend na een ernstige COPD-exacerbatie sterft 10% binnen 30 dagen. Het risico op overlijden bij patiënten met astma is vooral hoog bij patiënten met slecht onder controle gebracht astma5. Deze gebeurtenissen zijn allemaal per definitie mislukte behandelingen of non-respons en hebben gevolgen voor de resultaten van de patiënt. Bij patiënten met COPD zijn de vooruitzichten bijzonder somber na een tweede ziekenhuisopname met een significante toename van de mortaliteit.

Ontsteking bij exacerbaties van astma en COPD

Het wordt nu erkend dat er twee dominante patronen van luchtwegontsteking zijn bij patiënten die zich presenteren met een acute piepende ademhaling: 1. infectie-geassocieerde neutrofiele luchtwegontsteking; en 2. niet-infectiegerelateerde eosinofiele luchtwegontsteking; beide gerelateerd aan astma en COPD, met een overwicht van niet-infectiegerelateerde eosinofiele ontsteking bij patiënten met astma. Deze patronen van luchtwegontsteking worden zeer zelden samen gezien en kunnen niet betrouwbaar worden onderscheiden door klinische categorieën (d.w.z. astma of COPD) of een standaard klinische beoordeling. Ze kunnen echter worden geïdentificeerd aan de hand van het aantal eosinofielen in het perifere bloed, dat ≥2% is bij 90% van de patiënten met eosinofiele luchtwegontsteking en <2% bij een vergelijkbaar percentage patiënten met infectiegerelateerde neutrofiele luchtwegontsteking. Bovendien zijn dit soort ontstekingen consistent bij patiënten, of ze nu worden beoordeeld in een stabiele toestand of in de setting van een acute aanval. Bovendien is herhaaldelijk aangetoond dat patiënten met eosinofiele ontsteking meer exacerbaties hebben en dat onvolledige onderdrukking van eosinofiele ontsteking leidt tot een versnelde tijd tot de volgende exacerbatie bij COPD. Deze bevindingen roepen belangrijke vragen op over onze huidige 'one size fits all'-benadering van de behandeling van acute piepende ademhaling bij patiënten met astma en COPD en suggereren dat gerichte behandeling op basis van effectieve vermindering van ontsteking zou resulteren in een efficiëntere en effectievere behandeling.

Behandeling van exacerbaties

Een belangrijk onderdeel van de behandeling van de acute exacerbatie bij patiënten met astma en COPD is systemische corticosteroïden, d.w.z. oraal prednisolon, vaak in een dosis van 30-50 mg eenmaal daags gedurende 5 tot 14 dagen. Dit is met name het geval bij patiënten met een eosinofiele ontsteking aan het begin van de exacerbatie. Maar zelfs bij patiënten met het juiste patroon van luchtwegontsteking moeten de gunstige effecten van prednisolon worden afgewogen tegen een hoog potentieel voor schade. Een studie waarbij systemische corticosteroïden werden gebruikt in de setting van exacerbaties bij patiënten met COPD schatte het aantal dat nodig was om te behandelen (NNT) om 1 episode van mislukte behandeling te verminderen op 10, terwijl tegelijkertijd werd gerapporteerd dat het aantal dat nodig was om schade aan te richten (NNH) op 5. Bijwerkingen zijn onder meer significante hyperglykemie , leidend tot diabetes bij ongeveer 8% van de behandelde patiënten; osteoporose met terugkerend voorschrift; en door behandeling veroorzaakte psychose. Bovendien was in een recente retrospectieve analyse van ziekenhuisvoorschriften voor systemische corticosteroïden, met uitzondering van patiënten met luchtwegaandoeningen, de incidentie van patiënten met bijwerkingen en schade in de eerste 30 dagen van een prednisolonrecept met een korte kuur significant hoog, met een incidentiepercentage (95 %BI) van sepsis van 5,3 (3,8 tot 7,1); veneuze trombo-embolie van 3,3 (2,8 tot 4,0); en breukpercentage van 1,9 (1,7 tot 2,1). Bijkomende problemen met prednisolon zijn onder meer de korte werkingsduur en de vereiste therapietrouw. Deze factoren verhogen de kans op terugval als gevolg van terugkerende eosinofiele luchtwegontsteking en er is aangetoond dat ze geassocieerd zijn met een langere tijd tot de volgende exacerbatie in een onderzoek in één centrum onder 230 COPD-patiënten. Er zijn dus alternatieve behandelingen nodig die een veiliger, selectiever en langdurig gunstig effect hebben.

Benralizumab, een IL5-receptor-alfa-monoklonaal antilichaam: baten-risico-overwegingen en rechtvaardiging van de dosis Benralizumab is een gehumaniseerd gefucosyleerd monoklonaal antilichaam (mAb) gericht tegen de humane interleukine-5 (IL5)-alfa-receptorsubeenheid, aangetroffen op eosinofielen en basofielen. Afucosylatie verleent verbeterde antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) wat resulteert in zeer efficiënte eosinofielendepletie door apoptose22. Enkelvoudige en herhaalde doses benralizumab bij milde tot ernstige astmapatiënten resulteren in een snelle en aanhoudende depletie van bloed-eosinofielen; herhaalde doses van benralizumab subcutaan (SC) verminderden ook aanzienlijk de luchtwegmucosale/submucosale en sputum-eosinofielenspiegels. Benralizumab 30 mg SC om de 8 weken is momenteel goedgekeurd voor patiënten met ernstig eosinofiel astma van ≥ 18 jaar bij wie het astma slecht onder controle is met een hoge dosis ICS/LABA-therapie, gebaseerd op 3 fase III-onderzoeken die verbeteringen aantoonden in het jaarlijkse aantal astma-exacerbaties, longfunctie, astma symptomen, kwaliteit van leven en OCS-sparen bij OCS-afhankelijke astmapatiënten. Meer recentelijk bleek het veiligheidsprofiel van benralizumab bij patiënten met ernstig eosinofiel astma tijdens een tweede behandelingsjaar vergelijkbaar te zijn met dat van het eerste behandelingsjaar, zonder nieuwe veiligheidsproblemen27.

In het enige andere onderzoek waarin enkelvoudige intraveneuze doses benralizumab werden getest ten opzichte van placebo op het moment van een astma-exacerbatie, verschilde het percentage patiënten met ten minste 1 exacerbatie niet van placebo. Benralizumab verminderde echter het aantal astma-exacerbaties versus placebo met 49% (3,59 versus 1,82; P=0,01) en resulteerde in ziekenhuisopname met 60% (1,62 versus 0,65; P=0,02) en werd goed verdragen. Dit kan zijn beïnvloed door i) het gebrek aan werkzaamheid bij de behandeling van niet-eosinofiele exacerbaties en ii) de extra schade van prednisolon.

In een fase 1-onderzoek bij milde tot matige astmapatiënten met sputum-eosinofilie (MI-CP166) kreeg een cohort patiënten 100 of 200 mg benralizumab subcutaan of placebo toegediend om de 4 weken gedurende 3 doses. In deze studie was de incidentie van alle bijwerkingen vergelijkbaar tussen de placebo- en benralizumab-groepen. In een fase 2b-onderzoek naar dosisbereik bij ongecontroleerd ernstig astma (MI-CP220) werden de veiligheid en werkzaamheid van SC benralizumab bij 2, 20 en 100 mg vergeleken met placebo. Onderzoeksproduct werd elke 4 weken gedoseerd voor de eerste drie doses en elke 8 weken voor nog eens 4 doses. Zowel de behandelingsgroepen met benralizumab 20 mg als de behandelingsgroepen met benralizumab 100 mg toonden werkzaamheid om exacerbaties te verminderen en de longfunctie, symptomen en kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten met hoge eosinofielen in het bloed in vergelijking met placebo. Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen werden gemeld door een groter deel van de deelnemers in de gecombineerde benralizumab-groepen (277 van 385, 72%) dan in de placebogroepen (143 van 221, 65%) en ernstige bijwerkingen werden gemeld door hetzelfde deel van de patiënten. deelnemers die benralizumab kregen als voor placebo met 10%.

De fase 2a-studie bij matige tot zeer ernstige COPD-patiënten met sputum-eosinofilie (MI-CP196) vergeleek de veiligheid en werkzaamheid van benralizumab 100 mg subcutaan met een placebo die om de 4 weken werd toegediend voor de eerste drie doses en om de 8 weken voor nog eens 5 doses. Benralizumab vertoonde numerieke, zij het niet-significante, verbeteringen in acute exacerbaties, longfunctie en kwaliteit van leven bij een subgroep van patiënten met hoge eosinofielen in het bloed. Er was weinig verschil tussen de groepen wat betreft het totale aantal tijdens de behandeling optredende bijwerkingen, het aantal patiënten dat ten minste één tijdens de behandeling optredende bijwerking meldde en gebeurtenissen met een incidentie van 5% of meer. Een hogere incidentie van ernstige tijdens de behandeling optredende bijwerkingen werd geregistreerd bij patiënten in de benralizumab-groep dan bij patiënten in de placebogroep (14 versus 9 patiënten), hoewel geen van deze voorvallen door de onderzoeker als benralizumab-gerelateerd werd beschouwd.

De subcutane dosis van 100 mg benralizumab werd ook uitgebreid bestudeerd in twee grote fase 3-onderzoeken32 [GALATHEA & TERRANOVA] bij patiënten met matige tot zeer ernstige COPD. Beide onderzoeken voldeden niet aan het primaire eindpunt van een statistisch significante vermindering van exacerbaties. De veiligheids- en verdraagbaarheidsbevindingen in de onderzoeken kwamen overeen met die waargenomen in eerdere onderzoeken met benralizumab.

Reden voor het onderzoeksontwerp

Zoals hierboven besproken, is prednisolon de belangrijkste behandeling voor alle patiënten met een exacerbatie van COPD. Eerder werk met een ander IL-5 monoklonaal antilichaam (mepolizumab) heeft werkzaamheid aangetoond bij het voorkomen van COPD-exacerbaties bij patiënten met een verhoogd aantal eosinofielen. Aangezien benralizumab een nieuw middel is voor de behandeling van COPD-exacerbatie, zal de studie een combinatie-arm omvatten om het potentiële toegevoegde voordeel van benralizumab ten opzichte van prednisolon tijdens een exacerbatie van astma en/of COPD te beoordelen.

Patiënten met astma en/of COPD kunnen soms een variabele stabiliteit van hun verhoogde eosinofielentelling in het bloed hebben34. De observatiearm zal dus twee doelen hebben. Het eerste doel van de observatiegroep zal zijn om de klinische respons op prednisolon te observeren wanneer het aantal eosinofielen niet verhoogd is en dit te vergelijken met behandeling met alleen prednisolon wanneer het aantal eosinofielen verhoogd is. Er wordt aangenomen en er zijn eerdere gegevens die suggereren dat corticosteroïden niet gunstig zijn voor patiënten met een laag aantal eosinofielen en mogelijk schadelijk zijn, hoewel dit de standaardbehandeling voor deze patiënten blijft. Het tweede doel van de observatiegroep zal zijn om ons in staat te stellen een pool van patiënten te behouden die in de toekomst mogelijk een eosinofiele exacerbatie kunnen krijgen. Zoals verder in dit protocol zal worden beschreven, komen patiënten in aanmerking voor toestemming als ze een verhoogd aantal eosinofielen in het bloed hebben laten zien in de 2 jaar voorafgaand aan toestemming bij bezoek 1. De observatie-arm zal patiënten vastleggen die geen verhoogd aantal eosinofielen hadden op het moment van hun eerste exacerbatie. Ze krijgen dan maximaal 4 niet-eosinofiele exacerbaties in de observatiegroep. Het is onwaarschijnlijk dat patiënten een eosinofiele exacerbatie krijgen na 4 niet-eosinofiele exacerbaties en daarom zullen ze niet verder worden getest tijdens volgende exacerbaties.

Studie Hypothese

De hypothese die wordt getest is dat voor patiënten met een exacerbatie van astma en/of COPD, die een verhoogd aantal eosinofielen in het perifere bloed hebben (≥ 300 cellen/uL), een enkele injectie van Benralizumab alleen of in combinatie met prednisolon de snelheid van herstel en verminderen de snelheid van falen van de behandeling, in vergelijking met prednisolon. Dit wordt ook vergeleken met een observationele arm van prednisolonbehandeling (usual care) van niet-eosinofiele exacerbaties.