Akute Exazerbationen, die mit BenRAlizumab behandelt wurden (Die ABRA-Studie) (ABRA)

Akute Exazerbationen von Asthma und COPD sind eine wichtige Ursache für Krankenhauseinweisungen und die Hauptursache für den jährlichen Bettenmangel im Winter; für die meisten Asthma- und COPD-Exazerbationen verantwortlich. Trotz der aktuellen Leitlinienempfehlungen ist die Behandlung mit oralen Kortikosteroiden (sowohl bei Asthma als auch bei COPD-Exazerbationen) und Antibiotika (bei COPD-Exazerbationen) nicht vollständig angemessen, während eine beträchtliche Anzahl von Patienten unter Nebenwirkungen dieser Arzneimittel leidet. Darüber hinaus sprechen fast 40 % der Patienten mit einer Exazerbation, die standardmäßig mit oralem Prednisolon behandelt werden, nicht an und benötigen eine weitere Behandlung oder erneute Behandlung, und deprimierenderweise sterben nach einer schweren COPD-Exazerbation 10 % innerhalb von 30 Tagen. Das Sterberisiko bei Patienten mit Asthma ist besonders hoch bei Patienten mit schlecht kontrolliertem Asthma5. Diese Ereignisse sind alle per Definition Behandlungsversagen oder Nichtansprechen und wirken sich auf die Behandlungsergebnisse aus. Bei Patienten mit COPD sind die Aussichten nach einem zweiten Krankenhausaufenthalt mit einer signifikanten Erhöhung der Sterblichkeit besonders düster.

Entzündung bei Exazerbationen von Asthma und COPD

Es ist jetzt anerkannt, dass es zwei dominante Muster von Atemwegsentzündungen bei Patienten gibt, die sich mit einer akuten Atemwegserkrankung vorstellen: 1. Infektion verbunden mit neutrophiler Atemwegsentzündung; und 2. nicht infektionsbedingte eosinophile Atemwegsentzündung; beide stehen im Zusammenhang mit Asthma und COPD, wobei bei Patienten mit Asthma eine nicht infektionsbedingte eosinophile Entzündung vorherrscht. Diese Muster der Atemwegsentzündung treten sehr selten zusammen auf und können nicht zuverlässig nach klinischen Kategorien unterschieden werden (d. h. Asthma oder COPD) oder eine klinische Standardbewertung. Sie können jedoch anhand der Eosinophilenzahl im peripheren Blut identifiziert werden, die bei 90 % der Patienten mit eosinophiler Atemwegsentzündung ≥ 2 % und bei einem ähnlichen Anteil der Patienten mit infektionsbedingter neutrophiler Atemwegsentzündung < 2 % beträgt. Darüber hinaus sind diese Arten von Entzündungen bei Patienten konsistent, unabhängig davon, ob sie im stabilen Zustand oder im Rahmen eines akuten Anfalls beurteilt werden. Darüber hinaus wurde wiederholt gezeigt, dass Patienten mit eosinophiler Entzündung mehr Exazerbationen aufweisen und dass eine unvollständige Unterdrückung der eosinophilen Entzündung zu einer beschleunigten Zeit bis zur nächsten Exazerbation bei COPD führt. Diese Ergebnisse werfen wichtige Fragen zu unserem aktuellen „Einheitsansatz“ für die Behandlung akuter pfeifender Erkrankungen bei Patienten mit Asthma und COPD auf und legen nahe, dass eine gezielte Behandlung auf der Grundlage einer wirksamen Verringerung der Entzündung zu einer effizienteren und effektiveren Behandlung führen würde.

Behandlung von Exazerbationen

Eine Schlüsselkomponente der Behandlung des akuten Exazerbationsereignisses bei Patienten mit Asthma und COPD sind systemische Kortikosteroide, d. h. orales Prednisolon, häufig in einer Dosis zwischen 30 und 50 mg einmal täglich für 5 bis 14 Tage. Dies ist insbesondere bei Patienten mit eosinophiler Entzündung zu Beginn des Exazerbationsereignisses der Fall. Aber selbst bei Patienten mit dem richtigen Muster der Atemwegsentzündung muss den vorteilhaften Wirkungen von Prednisolon ein hohes Schadenspotenzial gegenübergestellt werden. Eine Studie, in der systemische Kortikosteroide im Exazerbationssetting bei Patienten mit COPD verwendet wurden, schätzte die Zahl, die zur Behandlung erforderlich war (NNT), um eine Episode mit Behandlungsversagen zu reduzieren, auf 10, während gleichzeitig die Zahl, die erforderlich war, um zu schaden (NNH) mit 5 angegeben wurde. Zu den Nebenwirkungen gehörte eine signifikante Hyperglykämie , was bei etwa 8 % der behandelten Patienten zu Diabetes führt; Osteoporose mit wiederkehrender Verschreibung; und behandlungsinduzierte Psychosen. Darüber hinaus war in einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Analyse von Krankenhausverschreibungen für systemische Kortikosteroide, unter Ausschluss von Patienten mit Atemwegserkrankungen, die Inzidenz von Patienten mit unerwünschten Ereignissen und Schäden in den ersten 30 Tagen einer Prednisolon-Kurzbehandlung signifikant hoch, mit einer Inzidenzrate (95 % KI) Sepsis von 5,3 (3,8 bis 7,1); venöse Thromboembolie von 3,3 (2,8 bis 4,0); und Frakturrate von 1,9 (1,7 bis 2,1). Zusätzliche Schwierigkeiten mit Prednisolon sind die kurze Wirkungsdauer und die Notwendigkeit der Therapietreue. Diese Faktoren erhöhen die Wahrscheinlichkeit eines Rückfalls als Folge einer rezidivierenden eosinophilen Atemwegsentzündung und wurden in einer Single-Center-Studie mit 230 COPD-Patienten mit einer verlängerten Zeit bis zur nächsten Exazerbation in Verbindung gebracht. Daher werden alternative Behandlungen benötigt, die eine sicherere, selektivere und länger anhaltende positive Wirkung haben.

Benralizumab, ein monoklonaler IL5-Rezeptor-Alpha-Antikörper: Nutzen-Risiko-Erwägungen und Dosisbegründung Benralizumab ist ein humanisierter afucosylierter monoklonaler Antikörper (mAb), der gegen die Untereinheit des humanen Interleukin-5 (IL5)-Alpha-Rezeptors gerichtet ist, der auf Eosinophilen und Basophilen vorkommt. Die Afucosylierung verleiht eine verstärkte antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die zu einer hocheffizienten Depletion der Eosinophilen durch Apoptose führt22. Einmalige und wiederholte Gaben von Benralizumab führen bei Patienten mit leichtem bis schwerem Asthma zu einer schnellen und anhaltenden Abnahme der Eosinophilen im Blut; Wiederholungsdosen von Benralizumab subkutan (s.c.) führten ebenfalls zu einer deutlichen Verringerung der mukosalen/submukosalen Atemwegsspiegel und der Eosinophilen im Sputum. Benralizumab 30 mg subkutan alle 8 Wochen ist derzeit für Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma im Alter von ≥ 18 Jahren zugelassen, deren Asthma durch eine hochdosierte ICS/LABA-Therapie schlecht kontrolliert ist, basierend auf 3 Phase-III-Studien, die Verbesserungen der jährlichen Rate von Asthma-Exazerbationen, der Lungenfunktion und des Asthmas zeigen Symptome, Lebensqualität und OCS-Sparing bei OCS-abhängigen Asthmapatienten. Vor kurzem wurde gezeigt, dass das Sicherheitsprofil von Benralizumab bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma während eines zweiten Behandlungsjahres dem des ersten Behandlungsjahres ähnlich war, ohne dass neue Sicherheitsbedenken aufkamen27.

In der einzigen anderen Studie, in der intravenöse Einzeldosen von Benralizumab im Vergleich zu Placebo zum Zeitpunkt einer Asthma-Exazerbation getestet wurden, unterschied sich der Anteil der Patienten mit mindestens 1 Exazerbation nicht von Placebo. Allerdings reduzierte Benralizumab die Asthma-Exazerbationsraten im Vergleich zu Placebo um 49 % (3,59 vs. 1,82; p = 0,01) und führte zu Krankenhauseinweisungen um 60 % (1,62 vs. 0,65; p = 0,02) und wurde gut vertragen. Dies könnte durch i) die mangelnde Wirksamkeit bei der Behandlung nicht-eosinophiler Exazerbationen und ii) den zusätzlichen Schaden durch Prednisolon beeinflusst worden sein.

In einer Phase-1-Studie bei leichten bis mittelschweren Asthmatikern mit Sputum-Eosinophilie (MI-CP166) erhielt eine Kohorte von Patienten 100 oder 200 mg Benralizumab subkutan oder Placebo alle 4 Wochen für 3 Dosen. In dieser Studie war die Inzidenz aller Nebenwirkungen in der Placebo- und der Benralizumab-Gruppe ähnlich. In einer Dosisfindungsstudie der Phase 2b bei unkontrolliertem schwerem Asthma (MI-CP220) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Benralizumab in den Dosierungen 2, 20 und 100 mg mit Placebo verglichen. Das Prüfpräparat wurde für die ersten drei Dosen alle 4 Wochen und für weitere 4 Dosen alle 8 Wochen verabreicht. Sowohl die Behandlungsarme mit Benralizumab 20 mg als auch die mit 100 mg zeigten im Vergleich zu Placebo eine Wirksamkeit zur Reduzierung von Exazerbationen und zur Verbesserung der Lungenfunktion, der Symptome und der Lebensqualität bei Patienten mit hohen Eosinophilen im Blut. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse wurden von einem höheren Anteil der Teilnehmer in den kombinierten Benralizumab-Gruppen (277 von 385, 72 %) als in den Placebo-Gruppen (143 von 221, 65 %) gemeldet, und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden von demselben Anteil gemeldet Teilnehmer, die Benralizumab wie Placebo zu 10 % erhielten.

Die Phase-2a-Studie bei mittelschweren bis sehr schweren COPD-Patienten mit Sputum-Eosinophilie (MI-CP196) verglich die Sicherheit und Wirksamkeit von Benralizumab 100 mg s.c. mit Placebo, das für die ersten drei Dosen alle 4 Wochen und für weitere 5 Dosen alle 8 Wochen verabreicht wurde. Benralizumab zeigte numerische, wenn auch nicht signifikante Verbesserungen bei akuten Exazerbationen, Lungenfunktion und Lebensqualität bei einer Untergruppe von Patienten mit hohen Eosinophilen im Blut. Es gab kaum Unterschiede zwischen den Gruppen in der Gesamtzahl der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, dem Anteil der Patienten, die mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis berichteten, und Ereignissen mit einer Inzidenz von 5 % oder mehr. Eine höhere Inzidenz schwerwiegender behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse wurde bei Patienten in der Benralizumab-Gruppe verzeichnet als bei Patienten in der Placebo-Gruppe (14 vs. 9 Patienten), obwohl der Prüfarzt keines dieser Ereignisse als mit Benralizumab in Zusammenhang stehend betrachtete.

Die 100-mg-SC-Dosis von Benralizumab wurde auch ausführlich in zwei großen Phase-3-Studien32 [GALATHEA & TERRANOVA] bei Patienten mit mittelschwerer bis sehr schwerer COPD untersucht. Beide Studien erreichten nicht den primären Endpunkt einer statistisch signifikanten Reduktion von Exazerbationen. Die Sicherheits- und Verträglichkeitsergebnisse in den Studien stimmten mit denen überein, die in früheren Studien mit Benralizumab beobachtet wurden.

Begründung für das Studiendesign

Wie oben diskutiert, ist Prednisolon die Hauptbehandlungsstütze für alle Patienten mit einer Exazerbation der COPD. Frühere Arbeiten mit einem anderen monoklonalen IL-5-Antikörper (Mepolizumab) haben die Wirksamkeit bei der Prävention von COPD-Exazerbationen bei Patienten mit erhöhter Eosinophilenzahl gezeigt. Da es sich bei Benralizumab um einen neuartigen Wirkstoff zur Behandlung einer COPD-Exazerbation handelt, wird die Studie einen Kombinationsarm umfassen, um den potenziellen Zusatznutzen von Benralizumab gegenüber Prednisolon während einer Exazerbation von Asthma und/oder COPD zu bewerten.

Patienten mit Asthma und/oder COPD können manchmal eine unterschiedliche Stabilität ihrer erhöhten Eosinophilenzahl im Blut aufweisen34. Der Beobachtungsarm hat somit zwei Zwecke. Das erste Ziel der Beobachtungsgruppe wird es sein, das klinische Ansprechen auf Prednisolon zu beobachten, wenn die Zahl der Eosinophilen nicht erhöht ist, und dies mit der Behandlung mit Prednisolon allein zu vergleichen, wenn die Zahl der Eosinophilen erhöht ist. Es wird angenommen, und es liegen frühere Daten vor, dass Kortikosteroide für Patienten mit niedriger Eosinophilenzahl nicht vorteilhaft sind und schädlich sein können, obwohl dies nach wie vor die Standardbehandlung für diese Patienten ist. Das zweite Ziel der Beobachtungsgruppe wird es uns ermöglichen, einen Pool von Patienten zu erhalten, die möglicherweise in Zukunft eine eosinophile Exazerbation haben könnten. Wie in diesem Protokoll weiter beschrieben wird, kommen Patienten zur Einwilligung in Frage, wenn sie in den 2 Jahren vor der Einwilligung bei Visite 1 eine erhöhte Eosinophilenzahl im Blut gezeigt haben. Der Beobachtungsarm umfasst Patienten, die zum Zeitpunkt ihrer ersten Exazerbation keine erhöhte Eosinophilenzahl aufwiesen. Ihnen werden dann bis zu 4 nicht-eosinophile Exazerbationen in der Beobachtungsgruppe erlaubt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Patienten nach 4 nicht-eosinophilen Exazerbationen eine eosinophile Exazerbation haben und daher während weiterer Exazerbationen nicht weiter getestet werden.

Studienhypothese

Die getestete Hypothese ist, dass bei Patienten mit einer Exazerbation von Asthma und/oder COPD, die eine erhöhte Anzahl von Eosinophilen im peripheren Blut (≥ 300 Zellen/μl) aufweisen, eine Einzelinjektion von Benralizumab allein oder in Kombination mit Prednisolon die Rate erhöhen wird der Genesung und verringern die Rate des Behandlungsversagens im Vergleich zu Prednisolon. Dies wird auch mit einem Beobachtungsarm der Prednisolon-Behandlung (übliche Behandlung) von nicht-eosinophilen Exazerbationen verglichen.