BenRAlizumabbal kezelt akut exacerbációk (Az ABRA-tanulmány) (ABRA)

Az asztma és a COPD akut exacerbációja a kórházi felvételek fontos oka, és az éves téli ágyhiány fő oka; az asztma és a COPD exacerbációinak többségéért. A jelenlegi ajánlások ellenére az orális kortikoszteroidokkal (asztma és COPD exacerbáció esetén egyaránt) és antibiotikumokkal (COPD exacerbáció esetén) történő kezelés nem teljesen megfelelő, miközben a betegek jelentős része szenved mellékhatásoktól ezektől a gyógyszerektől. Továbbá az exacerbációban szenvedő, orális prednizolonnal szokásos módon kezelt betegek csaknem 40%-a nem reagál, és további kezelést vagy újbóli kezelést igényel, és lehangolóan súlyos COPD exacerbációt követően 10%-uk 30 napon belül meghal. Az asztmában szenvedő betegek halálozási kockázata különösen magas azoknál, akiknek az asztmája rosszul kontrollált5. Ezek az események definíció szerint a kezelés sikertelensége vagy nem reagálás, és hatással vannak a betegek kimenetelére. A COPD-ben szenvedő betegeknél a kilátások különösen borúsak a második kórházi felvételt követően, amely jelentősen megnövekedett a mortalitásban.

Gyulladás az asztma és a COPD súlyosbodásakor

Ma már felismerték, hogy a légúti gyulladásnak két domináns mintája van az akut sípoló légzési betegségben szenvedő betegeknél: 1. fertőzéssel összefüggő neutrofil légúti gyulladás; és 2. nem fertőzéssel összefüggő eozinofil légúti gyulladás; mindkettő az asztmával és a COPD-vel kapcsolatos, a nem fertőzéssel összefüggő eozinofil gyulladások túlsúlya az asztmás betegekben. A légúti gyulladás ezen mintázatai nagyon ritkán láthatók együtt, és nem különböztethetők meg megbízhatóan klinikai kategóriák szerint (pl. asztma vagy COPD) vagy standard klinikai értékelés. Ezek azonban azonosíthatók a perifériás vér eozinofilszáma alapján, amely az eozinofil légúti gyulladásban szenvedő betegek 90%-ánál ≥2%, a fertőzéssel összefüggő neutrofil légúti gyulladásban szenvedő betegek hasonló arányában pedig <2%. Ezenkívül az ilyen típusú gyulladások konzisztensek a betegeken belül, függetlenül attól, hogy stabil állapotban vagy akut roham idején értékelték. Ezenkívül az eozinofil gyulladásban szenvedő betegeknél többször kimutatták, hogy több exacerbációt szenvednek, és hogy az eozinofil gyulladás nem teljes elnyomása felgyorsítja a COPD következő exacerbációjának idejét. Ezek az eredmények fontos kérdéseket vetnek fel az asztmában és COPD-ben szenvedő betegek akut sípoló megbetegedésének kezelésében jelenleg alkalmazott „egy méretre” megközelítéssel kapcsolatban, és arra utalnak, hogy a gyulladás hatékony csökkentésén alapuló célzott kezelés hatékonyabb és eredményesebb kezelést eredményezne.

Exacerbációk kezelése

Az asztmában és COPD-ben szenvedő betegek akut exacerbációja kezelésének kulcsfontosságú összetevője a szisztémás kortikoszteroidok, azaz az orális prednizolon, gyakran 30-50 mg közötti dózisban naponta egyszer, 5-14 napon keresztül. Ez különösen igaz azoknál a betegeknél, akiknél az exacerbációs esemény kezdetén eozinofil gyulladás van. Azonban még azoknál a betegeknél is, akiknél a légúti gyulladás megfelelő mintázata van, a prednizolon jótékony hatásait ellensúlyozni kell a nagy potenciális ártalmakkal szemben. Egy tanulmány, amelyben COPD-s betegeknél szisztémás kortikoszteroidokat alkalmaztak exacerbációs környezetben, 10-re becsülte a kezeléshez szükséges (NNT) számot, hogy csökkentsék 1 kezelési sikertelen epizód számát, miközben egyidejűleg 5-re számolták be, hogy a károsításhoz szükséges szám (NNH) 5. A mellékhatások közé tartozik a jelentős hiperglikémia. , ami a kezelt betegek körülbelül 8%-ánál cukorbetegséghez vezet; csontritkulás visszatérő felírással; és kezelés által kiváltott pszichózis. Ezenkívül a szisztémás kortikoszteroidok kórházi felírásainak közelmúltbeli retrospektív elemzésében, a légúti betegségben szenvedő betegek kivételével, a nemkívánatos események és ártalmak incidenciája a rövid kezelésű prednizolon felírás első 30 napjában szignifikánsan magas volt, incidencia aránya (95) %CI) a szepszis 5,3 (3,8-7,1); vénás thromboembolia 3,3 (2,8-4,0); és a törési arány 1,9 (1,7-2,1). A prednizolon további nehézségei közé tartozik a rövid hatástartam és a kezelés betartásának követelménye. Ezek a tényezők növelik a visszatérő eozinofil légúti gyulladás következtében fellépő visszaesés esélyét, és kimutatták, hogy összefüggésbe hozhatók a következő exacerbációig eltelt idő megnövekedésével egy 230 COPD-s beteg bevonásával végzett egyetlen központos vizsgálatban. Ezért olyan alternatív kezelésekre van szükség, amelyek biztonságosabb, szelektívebb és elhúzódóbb jótékony hatásúak.

A benralizumab, egy IL5 receptor alfa monoklonális antitest: az előnyök kockázata és a dózis indoklása A benralizumab egy humanizált afukozilált monoklonális antitest (mAb), amely a humán interleukin-5 (IL5) alfa receptor alegysége ellen irányul, és eozinofileken és bazofileken találhatók. Az afukoziláció fokozott antitest-dependens celluláris citotoxicitást (ADCC) eredményez, ami az apoptózis révén rendkívül hatékony eozinofil-csökkenést eredményez22. A benralizumab egyszeri és ismételt adagja enyhe vagy súlyos asztmás betegeknél a vér eozinofileinek gyors és tartós kimerülését eredményezi; a benralizumab szubkután (SC) ismételt adagjai szintén jelentősen csökkentették a légúti nyálkahártya/submucosalis és a köpet eozinofil szintjét. A 30 mg benralizumab 8 hetente szubkután 30 mg szubkután 8 hetente engedélyezett súlyos eozinofil asztmában szenvedő 18 évesnél idősebb betegek számára, akiknek az asztmája rosszul kontrollálható nagy dózisú ICS/LABA terápiával, 3 fázis III vizsgálat alapján, amelyek az asztma exacerbációinak, a tüdőfunkciónak és asztmának az éves arányában javulást mutatnak. tünetek, életminőség és OCS-kímélő állapot az OCS-függő asztmás betegeknél. A közelmúltban kimutatták, hogy a benralizumab biztonságossági profilja súlyos eozinofil asztmában szenvedő betegeknél a kezelés második évében hasonló volt a kezelés első évében tapasztalthoz, új biztonsági aggályok nélkül27.

Az egyetlen másik vizsgálatban, ahol a benralizumab egyszeri intravénás dózisait tesztelték a placebóval szemben az asztma exacerbációja idején, a legalább 1 exacerbációban szenvedő betegek aránya nem különbözött a placebóétól. A benralizumab azonban 49%-kal csökkentette az asztma exacerbációját a placebóhoz képest (3,59 vs 1,82; P=0,01), és 60%-kal kórházi kezelést eredményezett (1,62 vs 0,65; P=0,02), és jól tolerálták. Ezt befolyásolhatta i) a nem eozinofil exacerbációk kezelésének hatékonyságának hiánya és ii) a prednizolon további káros hatása.

Az 1. fázisú vizsgálatban köpet eozinofíliában szenvedő enyhe vagy közepesen súlyos asztmás betegeken (MI-CP166) a betegek egy csoportja 100 vagy 200 mg benralizumabot SC vagy placebót kapott 4 hetente 3 adagban. Ebben a vizsgálatban az összes nemkívánatos esemény incidenciája hasonló volt a placebo- és a benralizumab-csoportban. Egy 2b. fázisú, nem kontrollált súlyos asztmában (MI-CP220) végzett dózistartományos vizsgálatban a 2, 20 és 100 mg-os SC benralizumab biztonságosságát és hatásosságát placebóval hasonlították össze. A vizsgálati terméket 4 hetente adagoltuk az első három adagban, és 8 hetente a további 4 adagban. Mind a 20 mg-os, mind a 100 mg-os benralizumab kezelési kar hatékonynak bizonyult az exacerbációk csökkentésében és a tüdőfunkció, a tünetek és az életminőség javításában magas véreozinofil-szintű betegeknél a placebóhoz képest. A kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményekről a kombinált benralizumab csoportban résztvevők nagyobb arányban (385-ből 277, 72%) számoltak be, mint a placebocsoportban (221-ből 143, 65%), és a súlyos nemkívánatos eseményeket ugyanilyen arányban jelentettek a benralizumabot kapó résztvevők, mint a placebót 10%-ban.

A 2a fázisú vizsgálat köpet eozinofíliában (MI-CP196) szenvedő, közepesen súlyos és nagyon súlyos COPD-s betegeken (MI-CP196) a 100 mg sc. benralizumab biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze az első három adagban 4 hetente, a további 5 adagban pedig 8 hetente adott placebóval. A benralizumab számszerű, bár nem szignifikáns javulást mutatott az akut exacerbációkban, a tüdőfunkcióban és az életminőségben a magas véreozinofilszámú betegek egy részében. Kevés különbség volt a csoportok között a kezelés során felmerülő nemkívánatos események teljes számában, azoknak a betegeknek az arányában, akik legalább egy kezelés során felmerülő nemkívánatos eseményt jelentettek, valamint az 5%-os vagy annál nagyobb gyakoriságú eseményeket illetően. A benralizumab-csoportban a súlyos, kezelésből adódó nemkívánatos események gyakoribb előfordulását jegyezték fel a benralizumab-csoportban, mint a placebo-csoportban (14 vs. 9 beteg), bár a vizsgáló ezen események egyikét sem tekintette benralizumabbal kapcsolatosnak.

A benralizumab 100 mg-os sc. dózisát két nagy, 3. fázisú vizsgálatban32 [GALATHEA & TERRANOVA] is alaposan tanulmányozták közepesen súlyos vagy nagyon súlyos COPD-s betegeken. Egyik vizsgálat sem érte el az exacerbációk statisztikailag szignifikáns csökkenésének elsődleges végpontját. A vizsgálatok biztonságossági és tolerálhatósági eredményei megegyeztek a benralizumabbal végzett korábbi vizsgálatok során megfigyeltekkel.

A tanulmányterv indoklása

Amint azt fentebb tárgyaltuk, a prednizolon a fő kezelési szakasz a COPD exacerbációjában szenvedő betegek számára. Egy másik IL-5 monoklonális antitesttel (mepolizumab) végzett korábbi munka eredményességet mutatott a COPD exacerbációjának megelőzésében az emelkedett eozinofilszámmal rendelkező betegeknél. Mivel a benralizumab egy új szer a COPD exacerbációjának kezelésére, a vizsgálat egy kombinációs ágat is magában foglal, hogy felmérjék a benralizumabnak a prednizolonhoz viszonyított lehetséges további előnyeit az asztma és/vagy COPD súlyosbodása során.

Az asztmában és/vagy COPD-ben szenvedő betegek vérének emelkedett eozinofilszáma néha változó stabilitású lehet34. A megfigyelő karnak tehát két célja lesz. A megfigyelőcsoport első célja a prednizolonra adott klinikai válasz megfigyelése, amikor az eozinofilszám nem emelkedik, és összehasonlítani ezt a prednizolon önmagában végzett kezeléssel, amikor az eozinofilszám emelkedik. Úgy gondolják, és vannak korábbi adatok is, amelyek arra utalnak, hogy a kortikoszteroidok nem előnyösek az alacsony eozinofilszámmal rendelkező betegek számára, és károsak lehetnek, bár továbbra is ez a standard kezelés ezeknél a betegeknél. A megfigyelő csoport második célja az lesz, hogy lehetővé tegyük számunkra, hogy fenntartsunk egy olyan betegcsoportot, akiknél a jövőben potenciálisan eozinofil exacerbáció léphet fel. Amint azt ebben a protokollban részletesebben ismertetjük, a betegek jogosultak a beleegyezésre, ha emelkedett véreozinofilszámot mutattak az 1. viziten történő beleegyezést megelőző 2 évben. A megfigyelő kar azokat a betegeket fogja felfogni, akiknél nem volt emelkedett eozinofilszám az első exacerbációjuk idején. Ezután legfeljebb 4 nem eozinofil exacerbációt engedélyeznek a megfigyelési csoportban. Nem valószínű, hogy a betegeknél eozinofil exacerbáció alakul ki 4 nem eozinofil exacerbáció után, ezért a további exacerbációk során nem folytatják a vizsgálatot.

Tanulmányi hipotézis

A tesztelés alatt álló hipotézis az, hogy az asztma és/vagy COPD súlyosbodásában szenvedő betegeknél, akiknél a perifériás vérben megemelkedett eozinofilszám (≥300 sejt/uL), a Benralizumab egyszeri injekciója önmagában vagy prednizolonnal kombinálva növeli az arányt. és csökkenti a kezelés sikertelenségének arányát a prednizolonhoz képest. Ezt összehasonlítjuk a nem eozinofil exacerbációk prednizolon-kezelésének megfigyelési ágával (szokásos ellátás).