BenRAlitsumabilla hoidetut akuutit pahenemisvaiheet (ABRA-tutkimus) (ABRA)

Astman ja keuhkoahtaumataudin akuutit pahenemisvaiheet ovat tärkeä syy sairaalahoitoon ja suurin syy vuotuiseen talvivuotepulaan; vastuussa suurimmasta osasta astman ja keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheista. Huolimatta nykyisistä ohjesuosituksista hoito suun kautta otetuilla kortikosteroideilla (sekä astman että keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheessa) ja antibiooteilla (keuhkoahtaumatautien pahenemisvaiheessa) ei ole täysin riittävä, vaikka huomattava osa potilaista kärsii näiden lääkkeiden sivuvaikutuksista. Lisäksi lähes 40 % potilaista, joilla on pahenemisvaihe ja joita hoidetaan tavanomaisella tavalla oraalisella prednisolonilla, ei reagoi ja tarvitsevat lisähoitoa tai uusintahoitoa, ja masentavasti keuhkoahtaumatautien vakavan pahenemisen jälkeen 10 % kuolee 30 päivän kuluessa. Astmapotilaiden kuolemanriski on erityisen korkea niillä, joilla astma on huonosti hallinnassa5. Nämä tapahtumat ovat kaikki määritelmän mukaan hoidon epäonnistumisia tai vastetta ja vaikuttavat potilaiden tuloksiin. Keuhkoahtaumatautipotilaiden näkymät ovat erityisen synkät toisen sairaalahoidon jälkeen, jossa kuolleisuus on lisääntynyt merkittävästi.

Tulehdus astman ja COPD:n pahenemisvaiheissa

Nyt tiedetään, että hengitystietulehduksessa on kaksi hallitsevaa mallia potilailla, joilla on akuutti hengityksen vinkuminen: 1. infektioon liittyvä neutrofiilinen hengitysteiden tulehdus; ja 2. ei-infektioon liittyvä eosinofiilinen hengitysteiden tulehdus; molemmat liittyvät astmaan ja keuhkoahtaumatautiin, ja astmapotilailla vallitsee ei-infektioon liittyvä eosinofiilinen tulehdus. Näitä hengitysteiden tulehdusmalleja nähdään hyvin harvoin yhdessä, eikä niitä voida luotettavasti erottaa kliinisistä luokista (esim. astma tai COPD) tai tavallinen kliininen arviointi. Ne voidaan kuitenkin tunnistaa perifeerisen veren eosinofiilien määrästä, joka on ≥2 % 90 %:lla potilaista, joilla on eosinofiilinen hengitysteiden tulehdus, ja <2 % vastaavalla osuudella potilaista, joilla on infektioon liittyvä neutrofiilinen hengitysteiden tulehdus. Lisäksi tämäntyyppiset tulehdukset ovat johdonmukaisia ​​potilailla riippumatta siitä, onko ne arvioitu stabiilissa tilassa tai akuutin kohtauksen aikana. Lisäksi potilailla, joilla on eosinofiilinen tulehdus, on toistuvasti osoitettu olevan enemmän pahenemisvaiheita ja että eosinofiilisen tulehduksen epätäydellinen tukahduttaminen johtaa keuhkoahtaumatautien seuraavaan pahenemisvaiheeseen nopeutuneeseen aikaan. Nämä havainnot herättävät tärkeitä kysymyksiä nykyisestä "yksi koko sopii kaikille" -lähestymistavastamme astma- ja keuhkoahtaumapotilaiden akuuttien hengityksen vinkumista sairastavien sairauksien hoidossa ja viittaavat siihen, että tulehduksen tehokkaaseen vähentämiseen perustuva kohdennettu hoito johtaisi tehokkaampaan ja tehokkaampaan hoitoon.

Pahenemisvaiheiden hoito

Astma- ja keuhkoahtaumapotilaiden akuutin pahenemistapahtuman hoidon avainkomponentti on systeemiset kortikosteroidit eli suun kautta otettava prednisoloni, usein annoksena 30-50 mg kerran päivässä 5-14 päivän ajan. Tämä koskee erityisesti potilaita, joilla on eosinofiilinen tulehdus pahenemistapahtuman alkaessa. Kuitenkin jopa potilailla, joilla on oikea hengitysteiden tulehdus, prednisolonin hyödylliset vaikutukset on kompensoitava suurella mahdollisella haitalla. Eräässä tutkimuksessa, jossa käytettiin systeemisiä kortikosteroideja keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden pahenemisvaiheessa, arvioitiin, että hoitoon tarvittava määrä (NNT) vähentää yhden hoidon epäonnistumisen episodia 10:ksi, mutta samalla raportoitiin, että haitaksi tarvittava määrä (NNH) oli 5. Haittavaikutuksia ovat muun muassa merkittävä hyperglykemia , joka johtaa diabetekseen noin 8 %:lla hoidetuista potilaista; osteoporoosi toistuvalla reseptillä; ja hoidon aiheuttama psykoosi. Lisäksi äskettäin tehdyssä systeemisten kortikosteroidien sairaalareseptien retrospektiivisessä analyysissä, pois lukien hengitystiesairauksia sairastavat potilaat, potilaiden ilmaantuvuus, joilla oli haittavaikutuksia ja haittoja lyhyen hoitojakson prednisolonireseptin ensimmäisten 30 päivän aikana, oli merkittävästi korkea ja ilmaantuvuusprosentti (95 %CI) sepsiksen 5,3 (3,8 - 7,1); laskimotromboembolia 3,3 (2,8 - 4,0); ja murtumataajuus 1,9 (1,7 - 2,1). Prednisolonin lisäongelmia ovat lyhyt vaikutusaika ja vaatimus hoidon noudattamisesta. Nämä tekijät lisäävät uusiutumisen todennäköisyyttä toistuvan eosinofiilisen hengitystietulehduksen seurauksena, ja niiden on osoitettu liittyvän pidentyneeseen aikaan seuraavaan pahenemiseen 230 keuhkoahtaumatautipotilaan tutkimuksessa. Siksi tarvitaan vaihtoehtoisia hoitoja, joilla on varmempi, valikoivampi ja pidempiaikainen hyötyvaikutus.

Benralitsumabi, IL5-reseptorin alfa-monoklonaalinen vasta-aine: hyöty-riskinäkökohdat ja annoksen perustelut Benralitsumabi on humanisoitu afukosyloitu monoklonaalinen vasta-aine (mAb), joka on suunnattu ihmisen interleukiini-5 (IL5) alfa-reseptorin alayksikköön, jota löytyy eosinofiileistä ja basofiileistä. Afukosylaatio lisää vasta-aineriippuvaista solusytotoksisuutta (ADCC), mikä johtaa erittäin tehokkaaseen eosinofiilien vähenemiseen apoptoosin avulla22. Yksittäiset ja toistuvat benralitsumabiannokset lievästä vaikeaan astmapotilaille johtavat nopeaan ja jatkuvaan veren eosinofiilien vähenemiseen; toistuvat benralitsumabiannokset ihonalaisesti (SC) vähensivät myös merkittävästi hengitysteiden limakalvojen/submukoosisten ja ysköksen eosinofiilien tasoa. Benralitsumabi 30 mg s.c. joka 8. viikko on tällä hetkellä hyväksytty ≥ 18-vuotiaille vaikean eosinofiilisen astman potilaille, joiden astma on huonosti hallinnassa suuriannoksisella ICS/LABA-hoidolla perustuen kolmeen vaiheen III tutkimukseen, jotka osoittavat astman pahenemisasteen, keuhkojen toiminnan ja astman vuosittaisen lisääntymisen parantuneen. OCS-riippuvaisten astmapotilaiden oireet, elämänlaatu ja OCS-säästö. Viime aikoina benralitsumabin turvallisuusprofiilin vaikeaa eosinofiilistä astmaa sairastavilla potilailla toisen hoitovuoden aikana osoitettiin olevan samanlainen kuin ensimmäisen hoitovuoden aikana, eikä uusia turvallisuusongelmia ollut27.

Ainoassa toisessa tutkimuksessa, jossa testattiin kerta-annoksia suonensisäisiä benralitsumabia verrattuna lumelääkkeeseen astman pahenemisvaiheessa, potilaiden osuus, joilla oli vähintään yksi pahenemisvaihe, ei eronnut lumelääkkeestä. Benralitsumabi kuitenkin vähensi astman pahenemisastetta lumelääkkeeseen verrattuna 49 % (3,59 vs 1,82; P = 0,01) ja johti sairaalahoitoon 60 % (1,62 vs 0,65; P = 0,02), ja se oli hyvin siedetty. Tähän on saattanut vaikuttaa i) tehon puute ei-eosinofiilisten pahenemisvaiheiden hoidossa ja ii) prednisolonin aiheuttama lisähaita.

Vaiheen 1 tutkimuksessa lievillä tai keskivaikeilla astmaatikoilla, joilla oli ysköksen eosinofilia (MI-CP166), potilasryhmä sai 100 tai 200 mg benralitsumabia SC tai lumelääkettä 4 viikon välein 3 annosta. Tässä tutkimuksessa kaikkien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli samanlainen lume- ja benralitsumabiryhmissä. Vaiheen 2b annosvaihtelututkimuksessa hallitsemattomassa vaikeassa astmassa (MI-CP220) verrattiin 2, 20 ja 100 mg:n benralitsumabin turvallisuutta ja tehoa lumelääkkeeseen. Tutkimustuotetta annosteltiin 4 viikon välein ensimmäiset kolme annosta ja 8 viikon välein seuraavat 4 annosta. Sekä 20 mg:n että 100 mg:n benralitsumabihoitoryhmät osoittivat tehokkuutta pahenemisvaiheiden vähentämisessä ja keuhkojen toiminnan, oireiden ja elämänlaadun parantamisessa potilailla, joilla oli korkea veren eosinofiilipitoisuus lumelääkkeeseen verrattuna. Hoidon aiheuttamia haittatapahtumia ilmoitti suurempi osa osallistujista yhdistetyissä benralitsumabiryhmissä (277/385, 72 %) kuin lumelääkeryhmissä (143/221, 65 %), ja vakavia haittatapahtumia raportoi sama osuus potilaista. osallistujista, jotka saivat benralitsumabia kuten lumelääkettä 10 %:lla.

Vaiheen 2a tutkimuksessa keskivaikeasta tai erittäin vaikeasta keuhkoahtaumatautipotilaista, joilla oli ysköksen eosinofilia (MI-CP196), verrattiin benralitsumabin 100 mg SC turvallisuutta ja tehoa lumelääkkeeseen, joka annosteltiin 4 viikon välein kolmen ensimmäisen annoksen aikana ja 8 viikon välein 5 seuraavan annoksen osalta. Benralitsumabi osoitti numeerisia, vaikkakaan ei-merkittäviä, parannuksia akuuteissa pahenemisvaiheissa, keuhkojen toiminnassa ja elämänlaadussa potilaiden alaryhmässä, joilla oli korkea veren eosinofiiliarvo. Ryhmien välillä oli vähän eroa hoidon aiheuttamien haittatapahtumien kokonaismäärässä, vähintään yhdestä hoitoon liittyvästä haittatapahtumasta ilmoittaneiden potilaiden osuudessa ja tapahtumissa, joiden ilmaantuvuus oli 5 % tai enemmän. Vakavien hoitoon liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus havaittiin enemmän benralitsumabiryhmän potilailla kuin lumeryhmässä (14 vs. 9 potilasta), vaikka tutkija ei katsonut mitään näistä tapahtumista benralitsumabiin liittyväksi.

Benralitsumabin 100 mg:n SC-annosta tutkittiin myös laajasti kahdessa suuressa faasin 3 tutkimuksessa32 [GALATHEA & TERRANOVA] potilailla, joilla oli kohtalainen tai erittäin vaikea COPD. Molemmat tutkimukset eivät saavuttaneet ensisijaista päätetapahtumaa, joka oli pahenemisvaiheiden tilastollisesti merkitsevä väheneminen. Turvallisuus- ja siedettävyyshavainnot tutkimuksissa olivat yhdenmukaisia ​​aiemmissa benralitsumabitutkimuksissa havaittujen havaintojen kanssa.

Tutkimussuunnitelman perustelut

Kuten edellä mainittiin, prednisoloni on tärkein hoitojakso kaikille potilaille, joilla on keuhkoahtaumatautien paheneminen. Aikaisempi työ eri IL-5 monoklonaalisella vasta-aineella (mepolitsumabi) on osoittanut tehokkuutta keuhkoahtaumatautien pahenemisen ehkäisyssä potilailla, joilla on kohonnut eosinofiilien määrä. Koska benralitsumabi on uusi lääke keuhkoahtaumatautien pahenemisen hoitoon, tutkimukseen sisältyi yhdistelmähaara, jossa arvioidaan benralitsumabin mahdollista lisähyötyä prednisoloniin astman ja/tai keuhkoahtaumatautien pahenemisen aikana.

Astmaa ja/tai keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla veren kohonnut eosinofiilien määrä voi joskus olla vaihtelevaa34. Tarkkailuhaaralla on siis kaksi tarkoitusta. Havaintoryhmän ensimmäisenä tavoitteena on tarkkailla kliinistä vastetta prednisolonille, kun eosinofiilien määrä ei ole noussut, ja verrata tätä pelkkään prednisolonihoitoon, kun eosinofiilien määrä nousee. Aiempien tietojen uskotaan viittaavan siihen, että kortikosteroidit eivät ole hyödyllisiä potilaille, joilla on alhainen eosinofiilien määrä ja että ne voivat olla haitallisia, vaikka tämä on edelleen näiden potilaiden standardihoito. Tarkkailuryhmän toisena tavoitteena on antaa meille mahdollisuus ylläpitää potilaiden joukkoa, joilla saattaa olla eosinofiilinen pahenemisvaihe tulevaisuudessa. Kuten tässä protokollassa tarkemmin kuvataan, potilaat olisivat oikeutettuja suostumukseen, jos heidän veren eosinofiilien määrä on kohonnut 2 vuoden aikana ennen suostumuksen antamista käynnillä 1. Tarkkailuhaarassa otetaan huomioon potilaat, joilla ei ollut kohonnut eosinofiilien määrä ensimmäisen pahenemisvaiheen aikana. Heille sallitaan sitten enintään 4 ei-eosinofiilistä pahenemista havaintoryhmässä. Potilailla ei todennäköisesti ole eosinofiilistä pahenemista neljän ei-eosinofiilisen pahenemisvaiheen jälkeen, joten heidän testaamistaan ​​ei jatketa ​​uusien pahenemisvaiheiden aikana.

Tutkimushypoteesi

Testattavana oletuksena on, että potilailla, joilla on astman ja/tai keuhkoahtaumatautien paheneminen ja joilla on kohonnut perifeerisen veren eosinofiilien määrä (≥300 solua/uL), yksi benralitsumabi-injektio yksinään tai yhdessä prednisolonin kanssa lisää riskiä. ja vähentää hoidon epäonnistumisen määrää prednisoloniin verrattuna. Tätä verrataan myös ei-eosinofiilisten pahenemisvaiheiden prednisolonihoidon (tavallinen hoito) tarkkailuhaaraan.