BenRAlizumab으로 치료한 급성 악화(ABRA 연구) (ABRA)

천식 및 COPD의 급성 악화는 병원 입원의 중요한 원인이며 연간 동계 침대 부족의 주요 원인입니다. 천식 및 COPD 악화의 대부분을 담당합니다. 현재 지침 권고에도 불구하고, 경구용 코르티코스테로이드(천식 및 COPD 악화 모두) 및 항생제(COPD 악화) 치료는 전적으로 적절하지 않으며, 상당한 수의 환자가 이러한 약물로 인해 부작용을 겪고 있습니다. 더욱이, 경구 프레드니솔론으로 표준 방식으로 치료받은 악화 환자의 거의 40%는 반응하지 않고 추가 치료 또는 재치료가 필요하며, 우울하게도 중증 COPD 악화 후 10%는 30일 이내에 사망합니다. 천식 환자의 사망 위험은 천식이 잘 조절되지 않는 환자에서 특히 높습니다5. 이러한 이벤트는 모두 정의상 치료 실패 또는 무반응 및 환자 결과에 대한 영향입니다. COPD 환자의 경우 사망률이 크게 증가하는 두 번째 병원 입원 후 전망이 특히 암울합니다.

천식 및 COPD 악화의 염증

급성 쌕쌕거림이 있는 환자에서 기도 염증의 두 가지 주요 패턴이 있는 것으로 현재 인식되고 있습니다: 1. 호중구성 기도 염증과 관련된 감염; 및 2. 비감염 관련 호산구성 기도 염증; 둘 다 천식 및 COPD와 관련이 있으며, 천식 환자에서 비감염 관련 호산구성 염증이 우세합니다. 기도 염증의 이러한 패턴은 함께 나타나는 경우가 매우 드물고 임상 범주(즉, 천식 또는 COPD) 또는 표준 임상 평가. 그러나 호산구성 기도 염증 환자의 90%에서 ≥2%이고 감염 관련 호중구성 기도 염증 환자의 비슷한 비율에서 <2%인 말초 혈액 호산구 수로 식별할 수 있습니다. 더욱이, 이러한 유형의 염증은 안정 상태에 있을 때 또는 급성 발작의 설정에 있을 때 평가되는지 여부에 관계없이 환자 내에서 일관됩니다. 또한, 호산구성 염증이 있는 환자는 더 많은 악화가 있는 것으로 반복적으로 나타났으며 호산구성 염증의 불완전한 억제는 COPD에서 다음 악화까지의 시간을 가속화합니다. 이러한 발견은 천식 및 COPD 환자의 급성 천명 질환 관리에 대한 현재의 '한 가지 크기에 모두 맞는' 접근 방식에 대한 중요한 질문을 제기하고 염증의 효과적인 감소에 기반한 표적 치료가 보다 효율적이고 효과적인 관리로 이어질 것임을 시사합니다.

악화 치료

천식 및 COPD 환자의 급성 악화 사례 치료의 핵심 구성 요소는 전신 코르티코스테로이드, 즉 종종 5~14일 동안 하루에 한 번 30~50mg 용량의 경구 프레드니솔론입니다. 이는 특히 악화 사건이 시작될 때 호산구성 염증이 있는 환자의 경우입니다. 그러나 올바른 기도 염증 패턴을 가진 환자의 경우에도 프레드니솔론의 유익한 효과는 높은 위해 가능성에 대해 상쇄되어야 합니다. COPD 환자의 악화 상황에서 전신 코르티코스테로이드를 사용한 한 연구에서는 치료 실패 횟수(NNT)를 10으로 줄이는 동시에 치료에 필요한 횟수(NNH)를 5로 보고했습니다. 부작용에는 상당한 고혈당증이 포함됩니다. , 치료받은 환자의 약 8%에서 당뇨병으로 이어짐; 반복적인 처방을 받는 골다공증; 및 치료 유도 정신병. 또한, 최근 기도 질환 환자를 제외한 전신 코르티코스테로이드에 대한 병원 처방에 대한 후향적 분석에서, 단기 코스 프레드니솔론 처방의 첫 30일 동안 부작용 및 위해를 가진 환자의 발생률이 상당히 높았으며, 발생률(95 %CI) 패혈증 5.3(3.8~7.1); 3.3(2.8~4.0)의 정맥 혈전색전증; 골절률은 1.9(1.7~2.1)입니다. 프레드니솔론의 추가적인 어려움에는 짧은 작용 시간과 치료 순응도가 포함됩니다. 이러한 요인은 재발성 호산구성 기도 염증의 결과로 재발 가능성을 증가시키고 230명의 COPD 환자를 대상으로 한 단일 센터 연구에서 다음 악화까지의 시간 증가와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 보다 안전하고 선택적이며 장기적인 유익한 효과를 갖는 대체 치료법이 필요합니다.

Benralizumab, IL5 수용체 알파 단클론 항체: 유익성 위험 고려 사항 및 용량 타당성 Benralizumab은 호산구 및 호염기구에서 발견되는 인간 인터루킨-5(IL5) 알파 수용체 하위 단위를 향한 인간화 어푸코실화 단클론 항체(mAb)입니다. 아푸코실화는 향상된 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 부여하여 세포자멸사22에 의한 매우 효율적인 호산구 고갈을 초래합니다. 경증에서 중증 천식 환자에게 단일 및 반복 용량의 벤랄리주맙은 혈중 호산구를 신속하고 지속적으로 고갈시킵니다. 벤랄리주맙의 반복 투여는 또한 기도 점막/점막하 및 객담 호산구 수치를 현저하게 감소시켰습니다. Benralizumab 30mg SC 매 8주 현재 천식 악화, 폐 기능, 천식의 연간 비율 개선을 입증하는 3상 임상 시험을 기반으로 고용량 ICS/LABA 요법으로 천식이 제대로 조절되지 않는 18세 이상의 중증 호산구성 천식 환자에게 승인되었습니다. OCS 의존성 천식 환자의 증상, 삶의 질 및 OCS 절약. 보다 최근에는 치료 2년차 중 중증 호산구성 천식 환자에서 벤랄리주맙의 안전성 프로파일이 새로운 안전성 문제 없이 치료 1년차와 유사한 것으로 나타났습니다27.

천식 악화 시 벤랄리주맙의 단일 정맥 투여량과 위약을 비교한 유일한 다른 연구에서, 1회 이상 악화된 환자의 비율은 위약과 다르지 않았습니다. 그러나 벤랄리주맙은 천식 악화율을 위약에 비해 49%(3.59 대 1.82; P=.01) 감소시켰고 그 결과 입원을 60%(1.62 대 0.65; P=.02)로 줄였으며 내약성이 양호했습니다. 이는 i) 비호산구성 악화 치료에 대한 효능 부족 및 ii) 프레드니솔론의 추가 피해에 의해 영향을 받았을 수 있습니다.

객담 호산구증가증(MI-CP166)이 있는 경증에서 중등도 천식 환자에 대한 1상 연구에서, 환자 코호트는 100 또는 200mg의 벤랄리주맙 SC 또는 위약을 4주마다 3회 투여 받았습니다. 이 연구에서 모든 부작용의 발생률은 위약군과 벤랄리주맙군 간에 유사했습니다. 2b상에서 조절되지 않는 중증 천식에 대한 용량 범위 연구(MI-CP220)는 2, 20 및 100mg에서 SC 벤랄리주맙의 안전성과 효능을 위약과 비교했습니다. 조사 제품은 처음 3회 용량 동안 4주마다, 추가 4회 용량 동안 8주마다 투약되었습니다. 벤랄리주맙 20mg 및 100mg 치료군 모두 위약에 비해 혈중 호산구가 높은 환자의 악화를 줄이고 폐 기능, 증상 및 삶의 질을 개선하는 효능이 입증되었습니다. 위약군(221명 중 143명, 65%)보다 결합된 벤랄리주맙군(385명 중 277명, 72%)에서 더 높은 비율의 참가자가 치료 관련 이상반응을 보고했으며 심각한 이상반응은 같은 비율로 보고되었습니다. 10%에서 위약과 같이 벤랄리주맙을 받는 참가자.

객담 호산구증가증(MI-CP196)이 있는 중등도 내지 중증 COPD 환자를 대상으로 한 2a상 연구는 벤랄리주맙 100mg SC의 안전성과 효능을 처음 3회 용량에 대해 4주마다, 추가 5회 용량에 대해 8주마다 투여된 위약과 비교했습니다. 벤랄리주맙은 비록 유의하지는 않지만 수치상으로 높은 혈중 호산구를 가진 환자의 하위 집합에서 급성 악화, 폐 기능 및 삶의 질의 개선을 보여주었습니다. 치료 관련 이상반응의 총 수, 치료 관련 이상반응을 최소 1건 이상 보고한 환자의 비율, 발생률이 5% 이상인 경우에는 그룹 간 차이가 거의 없었습니다. 위약군(14명 대 9명)보다 벤랄리주맙군 환자에서 심각한 치료 관련 이상반응 발생률이 더 높았지만, 조사관은 이러한 이상반응 중 어느 것도 벤랄리주맙과 관련된 것으로 간주하지 않았습니다.

벤랄리주맙의 100mg SC 용량은 또한 중등도에서 매우 심각한 COPD 환자를 대상으로 한 2개의 대규모 3상 시험32[GALATHEA & TERRANOVA]에서 광범위하게 연구되었습니다. 두 연구 모두 악화의 통계적으로 유의미한 감소라는 1차 종료점을 충족하지 못했습니다. 연구의 안전성 및 내약성 결과는 벤랄리주맙을 사용한 이전 시험에서 관찰된 것과 일치했습니다.

연구 설계의 이론적 근거

위에서 논의한 바와 같이, 프레드니솔론은 COPD 악화가 있는 모든 환자의 주요 치료법입니다. 다른 IL-5 단클론 항체(mepolizumab)를 사용한 이전 연구는 호산구 수가 증가한 환자에서 COPD 악화를 예방하는 효능을 보여주었습니다. 벤랄리주맙은 COPD 악화 치료를 위한 새로운 약제이기 때문에 천식 및/또는 COPD 악화 동안 프레드니솔론에 대한 벤랄리주맙의 잠재적인 추가 이점을 평가하기 위한 조합군이 시험에 포함될 것입니다.

천식 및/또는 COPD 환자는 때때로 증가된 혈중 호산구 수의 안정성이 가변적일 수 있습니다34. 따라서 관찰 팔에는 두 가지 목적이 있습니다. 관찰 그룹의 첫 번째 목표는 호산구 수가 증가하지 않을 때 프레드니솔론에 대한 임상 반응을 관찰하고 이를 호산구 수가 증가할 때 프레드니솔론 단독 치료와 비교하는 것입니다. 코르티코스테로이드가 낮은 호산구 수를 가진 환자에게 유익하지 않고 해로울 수 있다고 제안하는 이전 데이터가 있다고 믿어지고 있지만 이것이 이러한 환자를 위한 표준 치료법으로 남아 있습니다. 관찰 그룹의 두 번째 목표는 향후 호산구성 악화 가능성이 있는 환자 풀을 유지하는 것입니다. 이 프로토콜에서 추가로 설명되는 바와 같이, 환자는 방문 1에서 동의하기 전 2년 동안 증가된 혈중 호산구 수치를 나타내었다면 동의할 자격이 있을 것입니다. 관찰 암은 첫 악화 시점에 호산구 수가 증가하지 않은 환자를 포착합니다. 그런 다음 관찰 그룹에서 최대 4개의 비호산구성 악화가 허용됩니다. 환자는 4번의 비호산구성 악화 후에 호산구성 악화가 있을 가능성이 낮으므로 추가 악화 동안 계속해서 검사를 받지 않습니다.

연구 가설

테스트 중인 가설은 천식 및/또는 COPD의 악화가 있고 말초혈액 호산구 수가 증가(≥300 세포/uL)하는 환자의 경우 Benralizumab 단독 또는 프레드니솔론과의 병용 주사가 비율을 증가시킬 것이라는 것입니다. 프레드니솔론에 비해 회복률이 높고 치료 실패율이 감소합니다. 이것은 또한 비호산구성 악화의 프레드니솔론 치료(일반적인 관리)의 관찰 부문과 비교될 것입니다.