デュルバルマブの活性と安全性を調査するDiadem (Diadem)
ADvancEdで前治療を受けた悪性胸膜中皮腫における抗PD-L1抗体（デュルバルマブ）の活性と安全性を調査する第II相試験 - DIADEM試験
悪性胸膜中皮腫 (MPM) は、死亡率が高く、治療の選択肢が少ないがんです。 すべての患者は通常、一次治療後に進行して死亡します。 免疫系が MPM の生合成に深く関与しており、炎症性サイトカインの不均衡と適応 T 細胞を介した免疫応答の消耗が、血管新生、進行、および転移プロセスの主な原因であるという強力な証拠があります。多数のフェーズ II-デュルバルマブを単剤療法として、または広範囲の固形腫瘍における活性の証拠との併用療法として評価するIII臨床試験が進行中です。 デュルバルマブは、局所進行性または転移性尿路上皮がん患者の二次治療として FDA の承認を受けています。
PD-L1 Ab のこれらの見通しを考慮して、高度な前処理済み MPM におけるデュルバルマブの活性と安全性を評価するために、第 II 相試験が提案されています。
調査の概要
詳細な説明
悪性胸膜中皮腫 (MPM) は、死亡率が高く、治療法の選択肢が少ない癌です。 その発生率は世界中で急速に増加しており、このがんの発症を促進するよく知られた発がん因子であるアスベストへの曝露に関連しています。 一般に、MPM は進行した手術不可能な段階で診断され、ほとんどの場合、唯一の治療法は緩和的化学療法です。 プラチナとペメトレキセドの 2 剤併用療法は、プラチナ単独に比べて全生存期間 (OS) の中央値と無増悪生存期間 (PFS) の中央値を大幅に延長し、第一選択治療における唯一の治療オプションと見なされています。 残念なことに、基本的にすべての患者は通常、一次治療後に進行して死亡します。 免疫系がMPMの生合成に深く関与しており、炎症誘発性サイトカインの不均衡と消耗した適応T細胞媒介免疫応答が新血管形成、進行および転移プロセスの主な原因であるという強力な証拠があります。 新しい免疫療法剤は、T 細胞の活性と腫瘍に対する免疫応答を高めるために、免疫細胞に発現する調節分子に作用します。 抗細胞障害性 T リンパ球抗原 4 (抗 CTLA4) は、第 II 相試験で前処理済みの高度な MPM で活性と長期疾患制御 (DC) 率を示しましたが、最近の第 IIb 無作為化試験とプラセボではこれらの結果が確認されていません。 (DETERMINE研究)。 Programmed Death 1 受容体 (PD-1) およびそのリガンド (PD-L1) に対する抗体は、免疫チェックポイント プロセスを調節する非常に有望な新しい薬剤です。 特に、これらの薬剤の相互作用は、リンパ組織よりも末梢で起こり、抗CTLA4剤と比較して応答率が高く、免疫への悪影響が少ないことを説明している可能性があります。 抗 PD-L1 抗体は、腫瘍の PD-L1 発現とは無関係に、前治療済みのさまざまな進行性固形腫瘍を対象とした多くの第 I ～ II 相試験で広く研究されており、有望な結果と長期生存が得られています。 進行中のメラノーマおよび肺がんの第 III 相試験により、臨床診療におけるこのクラスの薬剤の役割がより明確になるでしょう。 デュルバルマブは、PD-L1 に特異的に結合するヒト IgG1 抗体であり、PD-1 および CD80 への結合を防ぎます。 デュルバルマブを単剤療法として、または広範囲の固形腫瘍における活性の証拠との併用療法として評価する多数の第II-III相臨床試験が進行中です。 デュルバルマブは、局所進行性または転移性尿路上皮がん患者の二次治療として FDA の承認を受けています。
PD-L1 Ab のこれらの見通しを考慮して、高度な前処理済み MPM におけるデュルバルマブの活性と安全性を評価するために、第 II 相試験が提案されています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Monza、イタリア、20133
- San Gerardo Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 進行した切除不能 MPM の組織学的診断;
- 代表的なホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 腫瘍標本 (パラフィン ブロック (推奨)) または PD-L1 発現の一元的な決定のための少なくとも 5 つの未染色スライド。
- -18歳以上;
- パフォーマンスステータス 0-1 (ECOG);
- -MPMのModified RECIST v1.1で定義されている測定可能な疾患;
- ペメトレキセドとプラチナ誘導体の組み合わせに基づくMPMの以前の化学療法ラインの1つ。
- -以前の化学療法コースは、募集の少なくとも4週間前に終了しました。
- 署名済みのインフォームド コンセント;
- 妊娠検査薬陰性。 生殖年齢または生殖可能性のあるすべての患者は、治験薬による治療の全期間および中断後3か月間、治験プロトコルで定義されているように、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
- 緩和放射線を受けた患者は、次の場合に適格です。
- -以下で定義される適切な臓器および骨髄機能：ヘモグロビン≥9.0 g / dL、絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 109 / L（> 1500 / mm3）、血小板数≥100 x 10 / L（> 100,000 / mm3）;
- -適切な肝機能：血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）（医師と相談した場合にのみ許可されるギルバート症候群が確認された患者を除く）; AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 機関の正常上限値 (肝転移が存在しない場合)。その場合、ULN の 5 倍以下である必要があります。
- 十分な腎機能: Cockcroft-Gault式(Cockcroft and Gault 1976)またはクレアチニンクリアランスの決定のための24時間尿収集による血清クレアチニンCL>40 mL/分。
除外基準:
- -胸壁への治癒を目的とした放射線療法（化学療法と併用または化学療法前）;
- 重度の併発疾患;
- -全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、I型糖尿病、血管炎、または糸球体腎炎;
- その他の抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）;
- 原発性免疫不全の病歴;
- HIV（Ab抗HIV +）、活動性結核感染、HBVまたはHCV感染;
- -同種臓器移植の歴史;
- -デュルバルマブまたは賦形剤に対する過敏症の病歴;
- 研究者の意見では、研究治療または患者の安全を妨げるあらゆる状態;
- -他の悪性腫瘍の病歴（基底細胞癌または上皮内子宮頸癌を除く、適切に治療された、メラノーマステージ1、前立腺腺癌、膀胱癌を除く）、3年以上寛解し、再発の可能性が無視できると判断された場合を除く;
- -うっ血性心不全または狭心症、登録前1年以内の心筋梗塞、制御されていない動脈性高血圧症または不整脈を含む不安定な心臓状態;
- 脳/軟膜病変;
- デュルバルマブを含む PD-1 または PD-L1 阻害剤による以前の治療;
- -脱毛症を除いてグレード1以下に解決されていない以前の抗がん療法によるAE
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：デュルバルマブ群
患者は、疾患の進行または許容できない毒性の発生の証拠が得られるまで、4 週間ごとに上記の用量およびレジメンでデュルバルマブを投与されます。 疾患の進行の証拠を示しているが、デュルバルマブによく耐えられるように見え、他の治療選択肢がなく、治験責任医師の判断で依然として臨床的利益を享受できる可能性がある患者は、失敗として分類され、治療を継続する可能性が提供されます延長フォローアップ。 |
二次治療としてのデュルバルマブ単剤療法
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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16週で生存した患者の割合
時間枠：16週間
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治療（デュルバルマブ）の開始から計算された、16週間（PFS 16 w）で生存し、無増悪または死亡のない患者の割合。
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16週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存
時間枠：16週間
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治療開始から疾患の進行または何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。イベントがない場合、患者は最新の評価日の時点で検閲されます。
患者に評価可能な訪問がない場合、またはベースライン データがない場合、患者は 1 日で打ち切られます。
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16週間
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全生存
時間枠：16週間
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治療開始から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。イベントがない場合、患者は最新の評価日の時点で検閲されます。
患者に評価可能な訪問がない場合、またはベースライン データがない場合、患者は 1 日で打ち切られます。
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16週間
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客観的回答率
時間枠：16週間
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MPM用に修正されたRECIST v1.1基準（Modified RECIST）を使用したCT評価による完全奏効（CR）または部分奏効（PR）の患者の割合として定義されます。
治験責任医師の ORR を確認するために、独立した中央審査が使用されます。
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16週間
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腫瘍増殖指数
時間枠：16週間
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PFS と、一次治療における治療開始から疾患進行までの時間との比率として定義されます。
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16週間
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有害事象数の証拠
時間枠：16週間
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報告された有害事象の頻度、種類、重症度、免疫関連の irAE、臨床検査評価、バイタルサイン、および身体検査に基づいて評価されます。
有害事象は、NCI-CTCAE バージョン 4.03 を使用してエンコードおよび評価されます。
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16週間
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探索的エンドポイント
時間枠：16週間
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自動化された BenchMark UTRA プラットフォーム (Ventana Medical Systems、ツーソン、アリゾナ州、米国) での使用に最適化された、検証済みの ABCAM 28-8 アッセイ IHC アッセイで測定された、腫瘍サンプルおよび腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) における PD-L1 IHC 発現。
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16週間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Diego Cortinovis, MD、ASST-Monza San Gerardo Hospital
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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