Diadem tutkia Durvalumabin aktiivisuutta ja turvallisuutta (Diadem)
Vaiheen II tutkimus anti-PD-L1-vasta-aineen (durvalumabin) aktiivisuuden ja turvallisuuden tutkimiseksi edistyneessä esikäsitellyssä pahanlaatuisessa keuhkopussin mesotelioomassa - DIADEM-tutkimus
Pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma (MPM) on syöpä, jolla on korkea kuolleisuus ja vähän hoitovaihtoehtoja. kaikki potilaat yleensä etenevät ja kuolevat ensilinjan hoidon jälkeen. On olemassa vahvaa näyttöä siitä, että immuunijärjestelmä on syvästi mukana MPM:n biogeneesissä ja että tulehdusta edistävien sytokiinien epätasapaino ja uupunut adaptiivinen T-soluvälitteinen immuunivaste ovat neoangiogeneesin, etenemisen ja etäpesäkkeiden muodostumisprosessien tärkeimmät syyt. Lukuisat vaihe II- Kolmannet kliiniset tutkimukset ovat meneillään, joissa arvioidaan Durvalumabia joko monoterapiana tai yhdistelmänä, jossa on näyttöä aktiivisuudesta useissa kiinteissä kasvaimissa. Durvalumabi on saanut FDA:n hyväksynnän toisen linjan hoitoon potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelisyövä.
Nämä PD-L1 Ab:n näkymät huomioon ottaen ehdotetaan vaiheen II tutkimusta Durvalumabin vaikutuksen ja turvallisuuden arvioimiseksi edistyneessä esikäsitellyssä MPM:ssä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Pahanlaatuinen keuhkopussin mesoteliooma (MPM) on syöpä, jolla on korkea kuolleisuus ja vähän hoitovaihtoehtoja. Sen esiintyvyys kasvaa nopeasti maailmanlaajuisesti, ja se liittyy asbestille altistumiseen, joka on hyvin tunnettu syöpää aiheuttava tekijä, joka edistää tämän syövän kehittymistä. Yleensä MPM diagnosoidaan pitkälle edenneessä käyttökelvottomassa vaiheessa, ja useimmiten ainoa terapeuttinen lähestymistapa on palliatiivinen kemoterapia. Platina-pemetreksedidubletit pidentävät merkittävästi kokonaiseloonjäämisaikaa (OS) ja mediaania etenemisvapaata eloonjäämisaikaa (PFS) verrattuna pelkkään platinaan, ja niitä pidetään ainoana hoitovaihtoehtona ensimmäisen linjan asetuksissa. Valitettavasti periaatteessa kaikki potilaat yleensä etenevät ja kuolevat ensilinjan hoidon jälkeen. On olemassa vahvaa näyttöä siitä, että immuunijärjestelmä on syvästi mukana MPM:n biogeneesissä ja että tulehdusta edistävien sytokiinien epätasapaino ja uupunut adaptiivinen T-soluvälitteinen immuunivaste ovat tärkeimmät syyt neoangiogeneesiin, etenemiseen ja metastasaatioprosessiin. Uudemmat immunoterapeuttiset aineet vaikuttavat immuunisoluissa ilmentyviin säätelymolekyyleihin lisätäkseen T-solujen aktiivisuutta ja immuunivastetta kasvainta vastaan. Antisytotoksinen T-lymfosyyttiantigeeni 4 (anti-CTLA4) osoitti aktiivisuutta ja pitkäaikaista taudinhallintaa (DC) pitkälle edenneessä esikäsitellyssä MPM:ssä faasin II tutkimuksessa, vaikka näitä tuloksia ei vahvistettu äskettäisessä faasin IIb satunnaistetussa tutkimuksessa plaseboon verrattuna. (DETERMINE-tutkimus). Ohjelmoidun kuoleman 1 -reseptorin (PD-1) ja sen ligandin (PD-L1) vasta-aineet ovat erittäin lupaavia uusia aineita, jotka säätelevät immuunijärjestelmän tarkistuspisteprosesseja. Erityisesti näiden aineiden vuorovaikutus tapahtuu perifeerisesti enemmän kuin imukudoksessa ja saattaa selittää korkeamman vastenopeuden ja pienemmät haitalliset immuunivaikutukset verrattuna antiCTLA4-aineisiin. AntiPD-L1-vasta-aineita tutkitaan laajasti monissa faasin I-II kokeissa erilaisissa pitkälle edenneissä esikäsitellyissä kiinteissä kasvaimissa riippumatta kasvaimen PD-L1-ilmentymisestä, lupaavilla tuloksilla ja pitkällä aikavälillä. Meneillään olevat melanooma- ja keuhkosyövän vaiheen III tutkimukset määrittäisivät luultavasti paremmin tämän lääkeluokan roolin kliinisessä käytännössä. Durvalumabi on ihmisen IgG1-vasta-aine, joka sitoutuu spesifisesti PD-L1:een ja estää sitoutumisen PD-1:een ja CD80:een. Lukuisia vaiheen II-III kliinisiä tutkimuksia on meneillään, joissa arvioidaan Durvalumabia joko monoterapiana tai yhdistelmänä, jossa on näyttöä aktiivisuudesta monissa kiinteissä kasvaimissa. Durvalumabi on saanut FDA:n hyväksynnän toisen linjan hoitoon potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelisyövä.
Nämä PD-L1 Ab:n näkymät huomioon ottaen ehdotetaan vaiheen II tutkimusta Durvalumabin vaikutuksen ja turvallisuuden arvioimiseksi edistyneessä esikäsitellyssä MPM:ssä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Monza, Italia, 20133
- San Gerardo Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Pitkälle edenneen ei-leikkauskelvottomaksi MPM:n histologinen diagnoosi;
- Edustavia formaliinilla kiinnitettyjä parafiiniin upotettuja (FFPE) kasvainnäytteitä parafiinilohkoissa (suositus) tai vähintään 5 värjäämätöntä objektilasia PD-L1:n ilmentymisen keskusmääritykseen;
- Ikä ≥ 18 vuotta;
- Suorituskykytila 0-1 (ECOG);
- Mitattavissa oleva sairaus MPM:n modifioidun RECIST v1.1:n määrittelemänä;
- Yksi aiempi kemoterapialinja MPM:lle, joka perustuu pemetreksedin ja platinajohdannaisen yhdistelmään;
- Edellinen kemoterapiakurssi päättyi vähintään 4 viikkoa ennen rekrytointia;
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus;
- Negatiivinen raskaustesti. Kaikkien hedelmällisessä iässä tai potentiaalisessa iässä olevien potilaiden on suostuttava käyttämään tutkimussuunnitelmassa määriteltyä tehokasta ehkäisyä koko tutkimuslääkehoidon ajan ja 3 kuukauden ajan sen keskeyttämisen jälkeen;
- Potilaat, jotka ovat saaneet palliatiivista säteilyä, ovat kelvollisia, jos
- Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty: Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500/mm3), Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l (>100,000/mm3);
- Riittävä maksan toiminta: Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (lukuun ottamatta potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, jotka sallitaan vain lääkärin kanssa kuultuaan); AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin laitoksen yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN;
- Riittävä munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini CL > 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.
Poissulkemiskriteerit:
- Rintakehän seinämän parantava sädehoito (samanaikaisesti kemoterapian kanssa tai ennen sitä);
- Vaikea samanaikainen sairaus;
- Aiemmin autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, tyypin I diabetes, vaskuliitti tai glomerulonefriitti;
- Mikä tahansa muu syövän vastainen hoito (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine);
- Primaarinen immuunipuutos historia;
- HIV (Ab anti HIV+), aktiivinen tuberkuloosiinfektio, HBV- tai HCV-infektio;
- Allogeenisen elinsiirron historia;
- Aiempi yliherkkyys durvalumabille tai jollekin apuaineelle;
- Mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoitoa tai potilaan turvallisuutta;
- Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia (paitsi tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ, asianmukaisesti hoidettu, melanooma vaihe 1, eturauhasen adenokarsinooma, virtsarakon syöpä), ellei remissiossa ole 3 vuotta tai pidempään ja uusiutumismahdollisuuden katsotaan olevan merkityksetön;
- Epästabiili sydänsairaus, mukaan lukien sydämen vajaatoiminta tai angina pectoris, sydäninfarkti vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, hallitsematon verenpainetauti tai rytmihäiriöt;
- Aivojen / leptomeningeaalinen osallistuminen;
- Mikä tahansa aikaisempi hoito PD-1- tai PD-L1-estäjillä, mukaan lukien Durvalumab;
- Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat haittavaikutukset, jotka eivät ole parantuneet arvoon ≤ 1, paitsi hiustenlähtö
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Durvalumab käsi
Potilaat saavat Durvalumabia edellä kuvatulla annoksella ja hoito-ohjelmilla joka 4. viikko, kunnes on näyttöä taudin etenemisestä tai ei-hyväksyttävän toksisuuden ilmaantumisesta. Potilaat, joilla on merkkejä taudin etenemisestä, mutta näyttävät sietävän Durvalumabia hyvin, joille ei ole muita hoitovaihtoehtoja ja jotka voivat tutkijan harkinnan mukaan silti saada kliinistä hyötyä, luokitellaan epäonnistuneiksi ja heille tarjotaan mahdollisuus jatkaa hoitoa laajennettu seuranta. |
Durvalumabi monoterapiana toisen linjan hoitona
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Selviytyneiden potilaiden osuus 16 viikon kohdalla
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
Niiden potilaiden osuus, jotka ovat elossa ja vailla etenemistä tai kuolemaa 16 viikon kohdalla (PFS 16 w) laskettuna hoidon alusta (Durvalumab).
|
16 viikkoa
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Etenemisvapaa selviytyminen
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
määritellään ajaksi hoidon aloittamisesta taudin etenemiseen tai mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan; jos tapahtumaa ei ole, potilaat sensuroidaan viimeisimmän arviointipäivän aikaan.
Jos potilaalla ei ole arvioitavia käyntejä tai hänellä ei ole perustietoja, ne sensuroidaan 1 päivän kohdalla.
|
16 viikkoa
|
|
kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
määritellään ajaksi hoidon aloittamisesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan; jos tapahtumaa ei ole, potilaat sensuroidaan viimeisimmän arviointipäivän aikaan.
Jos potilaalla ei ole arvioitavia käyntejä tai hänellä ei ole perustietoja, ne sensuroidaan 1 päivän kohdalla.
|
16 viikkoa
|
|
Objektiivinen vastausprosentti
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
määritellään niiden potilaiden osuutena, joilla on täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) TT-arvioinnin mukaan käyttämällä RECIST v1.1 -kriteerejä, jotka on muokattu MPM:lle (Modified RECIST).
Riippumatonta keskitettyä tarkastusta käytetään tutkijan ORR:n vahvistamiseen.
|
16 viikkoa
|
|
Kasvaimen kasvuindeksi
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
määritellään suhteeksi PFS:n ja hoidon aloittamisesta taudin etenemiseen kuluvan ajan välillä ensilinjan hoidossa
|
16 viikkoa
|
|
Todisteet haittatapahtumien määrästä
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
Arvioitu raportoitujen haittavaikutusten esiintymistiheyden, tyypin ja vakavuuden, immuunijärjestelmään liittyvien irAE:n, kliinisten laboratoriotutkimusten, elintoimintojen ja fyysisen tutkimuksen perusteella.
Haittatapahtumat koodataan ja luokitellaan NCI-CTCAE-versiolla 4.03.
|
16 viikkoa
|
|
Tutkiva päätepiste
Aikaikkuna: 16 viikkoa
|
PD-L1 IHC:n ilmentyminen kasvainnäytteissä ja kasvaimeen infiltroivissa lymfosyyteissä (TIL), mitattuna validoidulla ABCAM 28-8 -analyysin IHC-määrityksellä, joka on optimoitu käytettäväksi automatisoidulla BenchMark UTRA -alustalla (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA).
|
16 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Diego Cortinovis, MD, ASST-Monza San Gerardo Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Hengityselinten sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Keuhkosairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Hengitysteiden kasvaimet
- Rintakehän kasvaimet
- Keuhkojen kasvaimet
- Adenoma
- Neoplasmat, mesothelial
- Keuhkopussin kasvaimet
- Mesoteliooma
- Mesoteliooma, pahanlaatuinen
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Durvalumabi
Muut tutkimustunnusnumerot
- IRFMN-MPM-7109
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .