再発性多発性硬化症 (RMS) 患者における ADA SNP の役割

多発性硬化症 (MS) の治療環境は急速に進化しています。 過去 25 年間、新しい免疫調節薬の採用が加速しています。 多発性硬化症の免疫療法は、別の方法で、継続的に行われる治療 (慢性治療) と断続的に適用される投薬 (免疫再構成療法 [IRT]) に分類されることもあります。 後者の背後にある原則は、それ自体を再構築することを可能にする免疫システムの枯渇です. 定義によると、IRT は短い断続的なコースで行われ、継続的に行われるわけではありません。 IRT モダリティは、場合によっては「治癒」の定義に近い、MS の長期寛解を誘発することが示されました。

最も重要なことは、これらのモダリティを使用した IRT は、再構成段階の後にリンパ球レパートリーに実質的な変化を引き起こすことです。

これは特に、末梢リンパ球を選択的に枯渇させる効果の高い治療法であるクラドリビン (2-CdA) に当てはまります。この治療法は最近、疾患の活動性が高い RMS 患者に対して欧州医療機関によって承認されました。

リンパ球は、他の細胞タイプと比較して、DCK と 5'-NT の細胞内比率が高くなります。 具体的には、DCK のレベルと 5'-NT に対する DCK の比率は、T 細胞 (CD4+ および CD8+)、B 細胞、および樹状細胞で高くなりますが、多くの非血液細胞タイプでは非常に低くなります (http://biogps. gnf.org)。 これにより、リンパ球、主にメモリー B 細胞が、2-CdA ヌクレオチドの蓄積に対して特に敏感になります。 2-CdATP の細胞内蓄積は、細胞 DNA への 2-CdATP の取り込みにつながり、二重らせん構造を破壊し、DNA の修復と合成の失敗につながります。 結果として生じる DNA 鎖の切断は、アポトーシスによって媒介される細胞死を誘発する細胞周期の進行を変化させます。 アポトーシスは 2-CdA の最も顕著な作用機序ですが、その他の機序を排除することはできません。 多くの証拠は、ヌクレオチドシグナル伝達が、抗原駆動型 T リンパ球の増殖から T ヘルパー 1 (Th1) および Th2 細胞の分化、好中球およびマクロファージの走化性から細胞内病原体の死滅、NADPH に至るまで、免疫における最も重要な応答のいくつかを支配していることを示しています。 IL-1βの成熟と放出へのオキシダーゼ活性化。 さらに、クラドリビンのピボタル第 III 相試験で収集されたリンパ球サブセットの分析では、T 細胞の減少はクラドリビンの用量依存性を示す一方で、B 細胞は試験の両方の投与スケジュールで同様の減少を示すことが示されました。 さらに、T細胞とB細胞の平均数は、再発のない患者と再発した患者との間で差がなく、クラドリビンの有効性がリンパ球数の減少に厳密に依存していないことを示唆しています. 一方、リンパ球数が少ないほど、帯状ヘルペス感染症を発症するリスクが高くなり、すべてのイベントが限定的で皮膚に関連し、それらのほとんどは軽度または中等度に分類されます. したがって、重度のリンパ球減少症も、安全性に関する重要な特定リスクです。 第 III 相臨床試験 (RCT) では、3.5 mg/kg の経口 2-CdA で治療された被験者の 20 ～ 25% が、一過性のグレード 3 ～ 4 のリンパ球減少症を発症しました。 リンパ球減少症の治療を中止した患者の割合は、CLARITY 試験の延長フェーズの終了時に 2-CdA (CC 8.75 mg/kg) の累積投与量が最も多かったグループで最も高かった (12.4%) (22)。 . この効果は、他の疾患においても相関しており、リンパ球における DCK mRNA のレベルが低下し、5'NT mRNA のレベルが上昇しています。 2-CdA の生物学的活性化には ADA 作用とは独立した DCK 機能が必要ですが、リンパ球の活性化と機能における ADA の重要な役割を考慮して、2-CdA 作用機序の他の側面への ADA の関与を排除することはできません。

これに沿って、MS で 50 以上の SNP をスクリーニングすることにより、最近、脳の炎症と MS 疾患の重症度に関連する ADA 遺伝子バリアント (rs244072、非リスク/リスク対立遺伝子: T/C) が特定されました (記事準備中)。 514 人の MS 患者の関連遺伝子を調べ、臨床的および生化学的パラメータとの関連を探しています。 観察された最も顕著な結果は、少なくとも 1 つのリスク対立遺伝子の存在と EDSS スコアとの間の直接的な相関関係でした。つまり、CT/CC 患者は TT 患者よりも高い EDSS 値を示します (p=0.016)。

したがって、MS 疾患の重症度と相関することがわかっている ADA 遺伝子の遺伝的多型は、薬物感受性/耐性およびリンパ球減少症などの副作用に関して 2-CdA 応答にも影響を与える可能性があるという仮説を立てています。 論理的根拠によると、MRS 患者に利用可能な現在の治療オプションのパノラマの中で、クラドリビンは ADA の作用機序に干渉する作用機序を持つ唯一の免疫再構築療法であり、このためにクラドリビンが選択されました。この研究の臨床診療における参照治療。

-臨床実践に従ってクラドリビンで治療され、ベースライン前の最大-3か月のプレベースラインスクリーニング期間中にSmPc要件を満たす被験者候補（月0）は、1週目と5週目（W1 -W5) 臨床実践による。

被験者は、必須のモニタリングに従って、1年目にクラドリビンを開始する前、2年目にクラドリビンを開始する前、および各治療年の治療開始から2か月後および6か月後に血液サンプルの訪問に出席します。

この研究は各被験者に対して2年間続き、5回の訪問を提供します：MS被験者モニタリングの臨床実践に従って、スクリーニング、0か月目、6か月目、12か月目、および24か月目。

この研究の主な目的は、再発性多発性硬化症患者（RMS ）。

二次的な目的は次のとおりです。

• 特にリンパ球減少症に焦点を当てて、治療に対する患者の反応に影響を与える可能性がある、クラドリビンの作用機序に関与する分子的、代謝的、および免疫学的要因を評価する;
• クラドリビンで治療された RMS 患者の安全性と忍容性のデータを収集します。
• 障害の進行および再発の発生率に対するクラドリビンの効果を評価すること。 検索戦略:

この研究には、一次および二次エンドポイントを調査するための血液サンプルの収集が含まれます。 これらの分析では、0 か月目、6 か月目、12 か月目、24 か月目に最大 60 ml の血液が採取されます。

量的変数は、平均および標準偏差 (SD) または中央値および四分位範囲 (Q1-Q3) として報告されます。カテゴリ変数は、数 (n) およびパーセンテージ (%) として報告されます。 . 他の副次評価項目は、特に指定がない限り、各センターの患者で評価されます。

T Student 検定または Mann Whitney 検定を使用して、2 つのグループのベースライン特性を比較します (ADA の遺伝子多型に関連する)。カイ 2 乗検定 o 必要に応じて Fisher 正確検定をカテゴリ変数に使用します。 Shapiro Wilk 検定とグラフィック手法を使用して、正規性の仮定を評価します。

一次エンドポイント分析では、対応のあるt検定を使用して、各グループのリンパ球の変化を個別に評価します。 線形混合モデルを使用して、各患者 (変量効果としての患者) グループ、時間、および固定効果としての時間ごとのグループの反復データを考慮して、2 つのグループの変化を比較します。 モデルの仮定がチェックされ、対数データが​​サポートされていない場合、または他のモデルが使用されます。

さまざまな混合モデルを使用して、時間中のすべてのサンプルの臨床エンドポイントを評価します。

p 値 < 0.05 は統計的に有意です。