経口カプサイシンによる咳と気道症状への影響

これは、慢性特発性咳嗽 (CIC) における Capsicum oleoresin - (カプサイシン) の治療的使用に関するヒトでの第 2 相臨床試験です。 この研究は、無作為化、二重盲検、およびクロスオーバー デザインを採用しています。 4 週間の間、参加者はアクティブ カプセル (Capsicum oleoresin) または対応するプラセボ カプセルのいずれかを摂取します。 この期間に続いて 2 週間の「ウォッシュ アウト」を行い、さらに 4 週間、アクティブ カプセルまたはプラセボを使用します。

インプ

この研究で使用されたソフトジェルカプセルは、胃で簡単に消化され、主成分カプサイシン（8-メチル-N-バニリル-6-ノネンアミド）（唐辛子抽出物由来）を含むトウガラシオレオレジンの標準用量を含んでいます。 プラセボ カプセルには、ソルビトールと着色料が充填されています。

トウガラシのオレオレジンとカプサイシンは、さまざまなチリ フルーツに自然に含まれており、チリ ペッパーの食品への使用は、世界のさまざまな地域で大きく異なります。 現在の研究におけるトウガラシのオレオレジンからのカプサイシンの最大一日摂取量は、メキシコやタイなどの国では何度も超える可能性がありますが、ほとんどの西側諸国ではそのレベルに達していません.

神経因性疼痛に対する局所カプサイシンの既知の効果と一致して、経口摂取カプサイシンの予想される効果は脱感作です。 カプサイシンは、咳に敏感な一過性受容体の潜在的なバニロイド 1 受容体 (TRPV1) および他の TRP 受容体を脱感作し、CIC 患者の咳反射感受性の低下と咳が続きます。 カプサイシンは神経ペプチドの枯渇を引き起こし、受容体の「消耗」につながり、患者の症状が改善されます。

スウェーデン医療製品庁への申請では、カプセル、有効成分 (API)、および製剤は、治験用医療製品ドシエ (IMPD) に詳細に記載されています。

要約すれば

• Capsicum oleoresin 製品/IMP の原材料のサプライヤー: RANSOM;株式会社、ロンドン、英国
• IMP は、スウェーデンのセデルテリエにある RISE によって開発されました。
• Capsicum oleoresin とプラセボによるカプセルの充填: Catalent Pharma Solutions, St Petersburg, Florida, USA
• IMP とプラセボを含むカプセルのボトルに詰める: Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL)、ストックホルム、スウェーデン
• 表示: タムロ、ヨーテボリ、スウェーデン (独立した医薬品ロジスティクス サービス プロバイダー)。 各パッケージには、試験コード、無作為化番号、剤形、数量、投与指示、治験責任医師の名前、有効期限、保管指示が記載されています。
• 保管：サルグレンスカ大学病院のアレルギークリニックおよびスウェーデン、ヨーテボリのタムロにある室温で保管
• Gothia Forum、Sahlgrenska University Hospital、ヨーテボリ、スウェーデンの有資格スタッフによる臨床研究の独立した監視
• 安全性報告書は研究終了後に完成し、関連する所管官庁および倫理委員会に送付されます。

調査対象母集団

喘息およびアレルギークリニック、サルグレンスカ大学病院、ヨーテボリ、スウェーデンの外来クリニックからのCIC患者60人が含まれています。

研究デザイン

各患者の総研究時間は 24 時間 + 10 週間で、6 回の来院が含まれます。 最初の来院時に、以下に説明するように検査とアンケートを評価し（結果の測定）、患者は咳モニターを集めて 24 時間の咳を記録します。 咳モニターを返却した後、患者は4週間の積極的な治療またはプラセボから始めます. これに続いて 2 週間のウォッシュ アウトが行われ、患者はさらに 4 週間の積極的な治療またはプラセボを開始します。 この後、研究は終了します。 1 回の訪問の推定時間は 2 時間です。

4 週間の各アーム (実薬またはプラセボ) の最初の 2 週間に、患者は朝晩 1 カプセルずつ服用します。 次の 2 週間は、朝晩 2 カプセルずつ服用してください。

各訪問時:

• 患者はアンケート LCQ-S、HARQ-S に回答し、VAS スケール (0 ～ 100 mm) を使用して過去 2 週間の咳の重症度をスコア付けします。
• 咳感受性試験は、標準化されたカプサイシン吸入試験で実施され、2 回の咳 (C2)、5 回の咳 (C5)、および 10 回の咳 (C10) を引き起こす吸入カプサイシンの濃度を評価します。
• スパイロメトリーとインパルスオシロメトリー（IOS）で測定された肺機能
• 痛みの感受性は、事前に定義された 4 つのポイントで圧力アルゴリズムを使用して評価されます。
• 血清中のカプサイシン/ジヒドロカプサイシンのレベルが測定されます

4 つの機会で:

1: 治療の 24 時間前。 2: それぞれ実薬またはプラセボの 4 週間の終了時。 3: 2 週間の終わりに洗い流す。 4: 4 週間の実際の治療またはプラセボの終了時:

• 吐き出された一酸化窒素（FeNO）の割合が測定されます
• 呼気中の粒子（PExA）を測定
• 24 時間の咳の頻度は、LCM 咳モニターを使用して評価されます。

統計分析計画 (SAP):

すべての詳細な統計分析は、開発および最終決定される別の調査 SAP で指定されます。

サンプルサイズの計算

以前のパイロット研究で得られた結果を考慮した主要変数 LogC2 および LogC5 のサンプル サイズの計算について、以下に説明します。

0.590 の Active-Placebo 治療と 0.885 の差の標準偏差との間の LogC2 の平均差で 0.80 の検出力に到達するには、両側フィッシャーのノンパラメトリック順列検定、アルファ = 0.025、24 人の患者が必要です。研究に含まれること。

LogC5 で 0.425 のアクティブプラセボ治療と 0.911 の平均差の標準偏差との間の平均差で 0.80 の検出力に到達するには、両側フィッシャーのノンパラメトリック順列検定、アルファ = 0.025、47 人の患者が必要です。研究に含まれること。

ドロップアウトを調整するために、60人の患者がこの研究に含まれます。 統計的方法論 主な分析は ITT 母集団に対して行われ、補完的な分析は PP 母集団に対して行われます。 このクロス オーバー スタディでは、すべての主要な分析が期間効果に対して調整されます。

非正規連続変数、順序付けられたカテゴリ変数、および二分変数については、期間効果を調整して、カプサイシンとプラセボの間のテストのクロス オーバー デザインの次のノンパラメトリック分析が使用されます。 期間 2 と期間 1 の値の差が計算され、この差が治療シーケンス間でテストされます。 連続変数の場合、この差は連続的であり、フィッシャーのノンパラメトリック順列検定で分析されます。 順序付きカテゴリ変数と二分変数の場合、この差は順序付きカテゴリ変数になり、Mantel-Haenszel カイ 2 乗検定で分析されます。

カプサイシン対プラセボの効果に関する正規分布の有効性変数に関するテストは、固定効果としてシーケンス、期間、および治療グループを使用して、クロスオーバー デザインの一般化線形モデルを使用して実行されます。 正規分布データの分析のための SAS コード:

PROC MIXED;クラス SEQ 患者期間 TRT; MODEL Y=SEQ PERIOD TRT;繰り返し / タイプ = CS サブ = 患者 (シーケンス);走る;上記のコードで指定された複合対称性 (CS) 以外の、最も適切な分散共分散構造が使用されます。

連続変数の変数の分布は、ベースライン、訪問 2 および訪問 4 で与えられ、ベースラインから訪問 2 および訪問 4 までカプサイシン治療およびプラセボによって変化します。

期間効果を調整したカプサイシンとプラセボ治療の平均差の 95% 信頼区間が与えられます。 結果は、表と図の両方で表示されます。

すべてのカテゴリ変数は数とパーセンテージで記述され、すべての連続変数は平均、標準偏差、中央値、最小値、最大値で記述されます。

一次変数の持ち越し効果は、2 つの治療シーケンス間の期間 1 と期間 2 の値の平均をテストすることによって分析されます。

グループ内の変化の検定では、順序付けられたカテゴリ変数と二分変数には符号検定が使用され、連続変数の対応のある観測にはフィッシャーのノンパラメトリック順列検定が使用されます。

欠損値は、確率的代入 (シード = 99786) を使用して代入されます。すべての有効性分析について、利用可能なすべてのベースラインおよび関連するフォローアップ データが使用されます。

主な分析は確率論的帰属値で実行され、完全なケースの感度分析と、主要な有効性変数に繰り越された最後の観察が行われます。 ベースライン変数と人口統計変数は、サンプル全体について説明されます。

2 つの主要変数のいずれかが 0.025 未満の有意水準に達した場合、その研究は肯定的であると見なされます。 他のすべての検定では、有意水準 0.05 が適用されます。 すべての有意性検定は両側で行われ、すべての分析は SAS® v9.4 以降 (SAS Institute Inc.、Cary、NC、USA) を使用して実行されます。