Suun kapsaisiinin vaikutus yskän ja hengitysteiden oireisiin

Tämä on vaiheen 2 kliininen tutkimus ihmisillä Capsicum-oleoresiinin (kapsaisiini) terapeuttisesta käytöstä kroonisessa idiopaattisessa yskässä (CIC). Tutkimuksessa on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu ja ristikkäinen suunnittelu. Osallistujat ottavat neljän viikon aikana joko aktiivisia kapseleita (Capsicum oleoresin) tai vastaavia lumekapseleita. Tätä ajanjaksoa seuraa 2 viikkoa "pesua" ja sitten vielä 4 viikkoa aktiivisilla kapseleilla tai lumelääkkeellä.

IMP

Tutkimuksessa käytetyt pehmeät geelikapselit sulavat helposti mahassa ja sisältävät standardoituja annoksia Capsicum-oleoresiiniä, jonka pääkomponentti on kapsaisiini (8-metyyli-N-vanillyyli-6-nonenamidi) (chiliuutteesta). Lumekapselit on täytetty sorbitolilla ja väriaineella.

Capsicum-oleohartsia ja kapsaisiinia löytyy luonnollisesti erilaisista chilihedelmistä ja chilipaprikan käyttö ruoassa vaihtelee suuresti eri puolilla maailmaa. Nykyisessä tutkimuksessa Capsicum-oleohartsin kapsaisiinin suurin päivittäinen saanti voitaisiin ylittää monta kertaa esimerkiksi Meksikossa ja Thaimaassa, mutta se ei saavuta tätä tasoa useimmissa länsimaissa.

Paikallisen kapsaisiinin tunnetun neuropaattiseen kipuun liittyvän vaikutuksen mukaisesti suun kautta otettavan kapsaisiinin odotettu vaikutus on desensitisaatio. Kapsaisiini desensibilisoi yskälle herkkiä ohimeneviä reseptoripotentiaalisia vanilloidireseptoreita (TRPV1) ja muita TRP-reseptoreita, minkä jälkeen heikkenee yskärefleksien herkkyys ja yskä CIC-potilailla. Kapsaisiini aiheuttaa neuropeptidien ehtymistä, mikä johtaa reseptorin "uupumiseen" ja potilaiden oireiden paranemiseen.

Ruotsin lääkevirastolle tehdyssä hakemuksessa kapselit, vaikuttavan tuotteen ainesosa (API) ja formulaatio on kuvattu laajasti tutkimuslääketieteellisessä aineistossa (IMPD).

Yhteenvetona

• Capsicum-oleohartsituotteen/IMP:n raaka-aineen toimittaja: RANSOM; Ltd, Lontoo, Iso-Britannia
• IMP:n on kehittänyt RISE, Sodertalje, Ruotsi
• Kapselien täyttäminen Capsicum-oleohartsilla ja lumelääkeaineella: Catalent Pharma Solutions, Pietari, Florida, USA
• Pakkaaminen kapselipulloihin, joissa on IMP:tä ja lumelääkettä: Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Tukholma, Ruotsi
• Merkinnät: Tamro, Göteborg, Ruotsi (riippumaton lääkelogistiikkapalvelun tarjoaja). Jokaiseen pakkaukseen merkitään tutkimuskoodi, satunnaistusnumero, annosmuoto, määrä, annostusohjeet, tutkijan nimi, viimeinen käyttöpäivä, säilytysohjeet.
• Säilytys: huoneenlämmössä Sahlgrenskan yliopistollisen sairaalan allergiaklinikalla ja Tamrossa, Göteborgissa, Ruotsissa
• Kliinisen tutkimuksen riippumaton seuranta pätevän henkilöstön toimesta Gothia Forumista, Sahlgrenskan yliopistollisesta sairaalasta, Göteborg, Ruotsi
• Turvallisuusraportti laaditaan tutkimuksen päätyttyä ja lähetetään asianomaiselle toimivaltaiselle viranomaiselle ja eettiselle toimikunnalle

Tutkimuspopulaatio

Mukana on 60 CIC-potilasta Sahlgrenskan yliopistollisen sairaalan astma- ja allergiaklinikan poliklinikalta, Göteborgista, Ruotsista.

Opintojen suunnittelu

Jokaisen potilaan kokonaistutkimusaika on 24 tuntia + 10 viikkoa ja sisältää 6 käyntiä. Ensimmäisellä käynnillä testit ja kyselylomakkeet arvioidaan alla kuvatulla tavalla (tulosmittaukset) ja potilaat keräävät yskänvalvontalaitteen tallentaakseen yskän 24 tunnin aikana. Yskämonitorin palauttamisen jälkeen potilaat aloittavat 4 viikon aktiivisella hoidolla tai lumelääkkeellä. Tätä seuraa 2 viikon huuhtoutuminen, jonka jälkeen potilaat aloittavat toisella 4 viikon aktiivisella hoidolla tai lumelääkkeellä. Tämän jälkeen opiskelu päättyy. Jokaisen käynnin arvioitu aika on 2 tuntia.

Jokaisen haaran (aktiivinen tai lumelääke) kahden ensimmäisen viikon aikana 4 viikon ajan potilaat ottavat yhden kapselin aamulla ja illalla. Seuraavien 2 viikon aikana he ottavat 2 kapselia aamulla ja illalla.

Jokaisella vierailulla:

• Potilaat vastaavat kyselylomakkeisiin LCQ-S ja HARQ-S sekä pisteyttävät yskän vaikeusasteensa viimeisen kahden viikon aikana VAS-asteikolla (0-100 mm)
• Yskäherkkyystesti suoritetaan standardoidulla kapsaisiiniinhalaatiotestillä, jossa arvioidaan inhaloidun kapsaisiinin pitoisuus, joka aiheuttaa 2 yskää (C2), 5 yskää (C5) ja 10 yskää (C10).
• Keuhkojen toiminta mitattuna spirometrialla ja impulssioskillometrialla (IOS)
• Kivun herkkyys arvioidaan painealgometrialla 4 ennalta määrätyssä kohdassa
• Kapsaisiinin/dihydrokapsaisiinin tasot seerumeissa mitataan

Neljällä mahdollisuudella:

1: 24 tuntia ennen hoitoa. 2: 4 viikon aktiivisen hoidon tai lumelääkkeen lopussa. 3: Pese pois 2 viikon kuluttua. 4: 4 viikon aktiivisen hoidon tai lumelääkkeen lopussa:

• Uloshengitetyn typpioksidin (FeNO) osuus mitataan
• Uloshengitetyn ilman hiukkaset (PExA) mitataan
• Yskätiheys 24 tunnin aikana mitataan LCM-yskämonitorilla

Tilastollinen analyysisuunnitelma (SAP):

Kaikki yksityiskohtaiset tilastolliset analyysit määritellään erillisessä SAP-tutkimuksessa, joka kehitetään ja viimeistellään.

Otoskoon laskeminen

Ensisijaisten muuttujien LogC2 ja LogC5 otoskoon laskelmat aiemman pilottitutkimuksen tulosten perusteella on kuvattu seuraavassa:

Jotta saavutetaan teho 0,80 logC2:n keskimääräisellä erolla Active-Placebo-hoidon välillä 0,590 ja eron keskihajonnan ollessa 0,885, kaksisuuntaisella Fisherin ei-parametrisella permutaatiotestillä, alfa = 0,025, tarvitaan 24 potilasta olla mukana tutkimuksessa.

Jotta saavutettaisiin teho 0,80, kun LogC5:n keskimääräinen ero on 0,425 Active-Placebo-hoidon ja 0,911:n keskihajonnalla, kaksisuuntaisella Fisherin ei-parametrisella permutaatiotestillä, alfa = 0,025, tarvitaan 47 potilasta olla mukana tutkimuksessa.

Tutkimukseen otetaan mukaan 60 potilasta sopeutumista varten. Tilastollinen metodologia Pääanalyysit tehdään ITT-populaatiosta ja täydentävät analyysit PP-populaatiosta. Tässä ristikkäistutkimuksessa kaikki pääanalyysit mukautetaan ajanjakson vaikutusten mukaan.

Epänormaaleille jatkuville muuttujille, järjestetyille kategorisille muuttujille ja dikotomisille muuttujille käytetään seuraavia ei-parametrisia analyysejä kapsaisiinin ja plasebon välisen testin ristikkäissuunnittelusta jaksovaikutusten mukaan. Jakson 2 ja jakson 1 arvojen välinen ero lasketaan ja tämä ero testataan hoitojaksojen välillä. Jatkuville muuttujille tämä ero on jatkuva ja analysoidaan Fisherin ei-parametrisella permutaatiotestillä. Järjestetyille kategorisille muuttujille ja dikotomisille muuttujille tämä ero on järjestetty kategorinen muuttuja ja analysoidaan Mantel-Haenszelin khin neliötestillä.

Testi kapsaisiinin vs. lumelääkkeen vaikutuksesta normaalijakautuneisiin tehokkuusmuuttujiin suoritetaan käyttämällä yleistettyjä lineaarisia malleja ristikkäissuunnittelussa, jossa sekvenssi, jakso ja hoitoryhmä ovat kiinteitä vaikutuksia. SAS-koodi normaalisti hajautettujen tietojen analysointiin:

PROC MIXED; LUOKAN SEQ POTILASJAKSO TRT; MALLI Y=SEQ PERIOD TRT; TOISTETTU / TYYPPI=CS ALA=POTILAS(SEQ); JUOSTA; Käytetään sopivinta varianssi-kovarianssirakennetta, joka voi olla jokin muu kuin yllä olevassa koodissa määritelty Compound Symmetry (CS).

Jatkuvien muuttujien osalta muuttujien jakauma annetaan lähtötasolla, käynnillä 2 ja käynnillä 4 ja siirtyminen lähtötasosta käyntiin 2 ja 4 kapsaisiinihoidon ja lumelääkkeen avulla.

Kapsaisiini- ja plasebohoidon keskimääräiselle erolle annetaan 95 %:n luottamusväli, joka on mukautettu ajanjakson vaikutuksen mukaan. Tulokset esitetään sekä taulukoissa että kuvissa.

Kaikki kategorialliset muuttujat kuvataan lukumäärällä ja prosentteina ja kaikki jatkuvat muuttujat keskiarvolla, keskihajonnalla, mediaanilla, minimillä ja maksimilla.

Ensisijaisten muuttujien siirtymävaikutus analysoidaan testaamalla jakson 1 ja jakson 2 arvojen keskiarvoa kahden hoitojakson välillä.

Ryhmien sisäisen muutoksen testaamiseen käytetään merkkitestiä järjestetyille kategorisille muuttujille ja dikotomisille muuttujille ja Fisherin ei-parametrista permutaatiotestiä parillisiin havaintoihin jatkuville muuttujille.

Puuttuvat arvot lasketaan käyttämällä stokastista imputaatiota (siemen = 99786) käyttäen kaikkia saatavilla olevia lähtötilanteita ja asiaankuuluvia seurantatietoja kaikissa tehokkuusanalyyseissä.

Tärkeimmät analyysit suoritetaan stokastisilla laskennallisilla arvoilla ja herkkyysanalyyseillä koko tapauksesta ja viimeisestä havainnosta, joka siirretään ensisijaiselle tehokkuusmuuttujalle. Koko otoksen perus- ja demografiset muuttujat kuvataan.

Tutkimus katsotaan positiiviseksi, jos jokin kahdesta ensisijaisesta muuttujasta saavuttaa merkitsevyystason alle 0,025. Kaikkiin muihin testeihin sovelletaan merkitsevyystasoa 0,05. Kaikki merkitsevyystestit ovat kaksisuuntaisia ​​ja kaikki analyysit suoritetaan käyttämällä SAS® v9.4:ää tai uudempaa (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).