Influencia de la capsaicina oral sobre la tos y los síntomas de las vías respiratorias

Este es un estudio clínico de fase 2 en humanos para el uso terapéutico de la oleorresina de Capsicum - (capsaicina) en la tos idiopática crónica (CIC). El estudio tiene un diseño aleatorizado, doble ciego y cruzado. Durante 4 semanas, los participantes toman cápsulas activas (oleorresina de Capsicum) o cápsulas de placebo correspondientes. A este período le siguen 2 semanas de "lavado" y luego otras 4 semanas con cápsulas activas o placebo.

El diablillo

Las cápsulas de gelatina blanda utilizadas en el estudio se digieren fácilmente en el estómago y contienen dosis estandarizadas de oleorresina de Capsicum con el componente principal capsaicina (8-metil-N-vanillil-6-nonenamida) (del extracto de chile). Las cápsulas de placebo están llenas de sorbitol y colorante.

La oleorresina y la capsaicina de Capsicum se encuentran naturalmente en una variedad de chiles y el uso de los chiles en los alimentos varía mucho entre las diferentes partes del mundo. La ingesta diaria máxima de capsaicina de la oleorresina de Capsicum en el estudio actual podría superarse muchas veces en países como México y Tailandia, pero no alcanza ese nivel en la mayoría de los países occidentales.

De acuerdo con el efecto conocido de la capsaicina tópica para el dolor neuropático, el efecto esperado de la capsaicina administrada por vía oral es la desensibilización. La capsaicina desensibiliza los receptores vaniloides potenciales del receptor transitorio sensible a la tos (TRPV1) y otros receptores TRP, seguido de una disminución de la sensibilidad del reflejo de la tos y tos en pacientes con CIC. La capsaicina provoca el agotamiento de los neuropéptidos que conducen al "agotamiento" del receptor con síntomas mejorados en los pacientes.

En la solicitud a la Agencia Sueca de Productos Médicos, las cápsulas, el ingrediente activo del producto (API) y la formulación se describen ampliamente en el expediente del producto médico en investigación (IMPD).

En resumen

• Proveedor de materia prima para el producto de oleorresina de Capsicum/IMP: RANSOM; Ltd, Londres, Reino Unido
• El IMP es desarrollado por RISE, Sodertalje, Suecia
• Llenado de cápsulas con oleorresina de Capsicum y placebo: Catalent Pharma Solutions, San Petersburgo, Florida, EE. UU.
• Envasado en frascos de cápsulas con IMP y placebo: por Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Estocolmo, Suecia
• Etiquetado: Tamro, Gotemburgo, Suecia (un proveedor independiente de servicios de logística de productos farmacéuticos). Cada paquete se etiquetará con el código del estudio, el número de aleatorización, la forma de dosificación, la cantidad, las instrucciones de dosificación, el nombre del investigador, la fecha de caducidad y las instrucciones de almacenamiento.
• Almacenamiento: a temperatura ambiente en la clínica de alergias del Hospital Universitario Sahlgrenska y en Tamro, Gotemburgo, Suecia
• Monitoreo independiente del estudio clínico por parte de personal calificado de Gothia Forum, Hospital Universitario Sahlgrenska, Gotemburgo, Suecia
• Se completará un informe de seguridad después de la finalización del estudio y se enviará a la Autoridad Competente correspondiente y al Comité de Ética.

Población de estudio

Se incluyen 60 pacientes con CIC de la consulta externa de la clínica de asma y alergias, Hospital Universitario Sahlgrenska, Gotemburgo, Suecia.

Diseño del estudio

El tiempo total de estudio para cada paciente es de 24 horas + 10 semanas e incluye 6 visitas. En la primera visita se evalúan pruebas y cuestionarios como se describe a continuación (medidas de resultado) y los pacientes recogen un monitor de tos para registrar la tos durante 24 horas. Después de devolver el monitor de tos, los pacientes comienzan con 4 semanas de tratamiento activo o placebo. A esto le siguen 2 semanas de lavado y luego los pacientes comienzan con otras 4 semanas de tratamiento activo o placebo. Luego de esto finaliza el estudio. El tiempo estimado para cada visita es de 2 horas.

Durante las primeras 2 semanas de cada brazo (activo o placebo) de 4 semanas, los pacientes toman una cápsula por la mañana y por la noche. Durante las siguientes 2 semanas toman 2 cápsulas por la mañana y por la noche.

En cada visita:

• Los pacientes responden los cuestionarios LCQ-S, HARQ-S y también califican la gravedad de la tos durante las últimas dos semanas utilizando una escala VAS (0-100 mm)
• Se realiza una prueba de sensibilidad a la tos con una prueba estandarizada de inhalación de capsaicina, evaluando la concentración de capsaicina inhalada que causa 2 toses (C2), 5 toses (C5) y 10 toses (C10)
• Función pulmonar medida con espirometría y oscilometría de impulso (IOS)
• La sensibilidad al dolor se evalúa con algometría de presión en 4 puntos predefinidos
• Se miden los niveles de capsaicina/dihidrocapsaicina en sueros

En 4 oportunidades:

1: 24 horas antes de cualquier tratamiento. 2: al final de 4 semanas de tratamiento activo o placebo respectivamente. 3: al cabo de 2 semanas lavar. 4: al final de 4 semanas de tratamiento activo o placebo respectivamente:

• Se mide la fracción de óxido nítrico exhalado (FeNO)
• Se miden las partículas en el aire exhalado (PExA)
• La frecuencia de tos durante 24h se evalúa mediante el monitor de tos LCM

Plan de Análisis Estadístico (SAP):

Todos los análisis estadísticos detallados se especificarán en un estudio SAP separado que se desarrolle y finalice.

Cálculo del tamaño de la muestra

Los cálculos del tamaño de la muestra para las variables primarias LogC2 y LogC5 dados los resultados obtenidos en un estudio piloto anterior se describen a continuación:

Para alcanzar la potencia de 0,80 con diferencia de medias en LogC2 entre el tratamiento Active-Placebo de 0,590 y desviación estándar para la diferencia de 0,885, con prueba de permutación no paramétrica de Fisher de dos colas, alfa = 0,025, se necesitan 24 pacientes para incluirse en el estudio.

Para alcanzar la potencia de 0,80 con diferencia de medias en LogC5 del tratamiento Active-Placebo de 0,425 y desviación estándar para la diferencia de medias de 0,911, con la prueba de permutación no paramétrica de Fisher de dos colas, alfa = 0,025, se necesitan 47 pacientes para incluirse en el estudio.

Para ajustar los abandonos, se incluirán 60 pacientes en este estudio. Metodología estadística Los análisis principales se realizarán sobre la población ITT y se realizarán análisis complementarios sobre la población PP. En este estudio cruzado, todos los análisis principales se ajustarán según los efectos del período.

Para las variables continuas no normales, las variables categóricas ordenadas y las variables dicotómicas, se utilizarán los siguientes análisis no paramétricos de diseño cruzado para la prueba entre capsaicina y placebo, ajustando los efectos del período. Se calculará la diferencia entre los valores del período 2 y del período 1 y esta diferencia se probará entre las secuencias de tratamiento. Para variables continuas esta diferencia será continua y se analizará con la prueba de permutación no paramétrica de Fisher. Para las variables categóricas ordenadas y las variables dicotómicas, esta diferencia será una variable categórica ordenada y se analizará con la prueba de chi-cuadrado de Mantel-Haenszel.

La prueba del efecto de capsaicina frente a placebo en variables de eficacia normalmente distribuidas se realizará utilizando modelos lineales generalizados para diseño cruzado, con secuencia, período y grupo de tratamiento como efectos fijos. Código SAS para el análisis de datos normalmente distribuidos:

PROCESO MIXTO; CLASE SEQ PACIENTE PERIODO TRT; MODELO Y=SEC PERIODO TRT; REPETIDO / TIPO=CS SUB=PACIENTE(SEC); CORRER; Se utilizará la estructura de varianza-covarianza más apropiada, que podría ser diferente a la simetría compuesta (CS) especificada en el código anterior.

Para las variables continuas, la distribución de las variables se proporcionará al inicio, visita 2 y visita 4 y cambio desde el inicio a la visita 2 y 4 por tratamiento con capsaicina y placebo.

Se dará un intervalo de confianza del 95 % para la diferencia media entre el tratamiento con capsaicina y el placebo ajustado por el efecto del período. Los resultados se presentarán tanto en tablas como en figuras.

Todas las variables categóricas se describirán por número y porcentaje, y todas las variables continuas por media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo.

El efecto de arrastre para las variables primarias se analizará probando la media de los valores del período 1 y el período 2 entre las dos secuencias de tratamiento.

Para la prueba de cambio dentro de los grupos, se utilizará la prueba de signos para variables categóricas ordenadas y variables dicotómicas y la prueba de permutación no paramétrica de Fisher para observaciones pareadas para variables continuas.

Los valores faltantes se imputarán utilizando la imputación estocástica (semilla = 99786) utilizando todos los datos iniciales y de seguimiento relevantes disponibles para todos los análisis de eficacia.

Los análisis principales se realizarán sobre valores imputados estocásticos y análisis de sensibilidad sobre el caso completo y sobre la última observación realizada para la variable de eficacia primaria. Se describirán las variables de referencia y demográficas para la muestra total.

El estudio se considerará positivo en caso de que alguna de las dos variables primarias alcance el nivel de significación por debajo de 0,025. Para todas las demás pruebas se aplicará el nivel de significación de 0,05. Todas las pruebas de significación serán de dos colas y todos los análisis se realizarán utilizando SAS® v9.4 o posterior (SAS Institute Inc., Cary, NC, EE. UU.).