Einfluss auf Husten und Atemwegssymptome durch orales Capsaicin

Dies ist eine klinische Studie der Phase 2 am Menschen zur therapeutischen Anwendung von Capsicum Oleoresin (Capsaicin) bei chronischem idiopathischem Husten (CIC). Die Studie hat ein randomisiertes, doppelblindes und Cross-over-Design. Während 4 Wochen nehmen die Teilnehmer entweder aktive Kapseln (Capsicum Oleoresin) oder passende Placebo-Kapseln ein. Diesem Zeitraum folgen 2 Wochen „Wash Out“ und dann weitere 4 Wochen mit aktiven Kapseln oder Placebo.

Der Kobold

Die in der Studie verwendeten Weichgelkapseln sind leicht im Magen verdaulich und enthalten standardisierte Dosen von Capsicum Oleoresin mit dem Hauptbestandteil Capsaicin (8-Methyl-N-Vanillyl-6-Nonenamid) (aus Chili-Extrakt). Die Placebo-Kapseln sind mit Sorbit und Farbstoff gefüllt.

Capsicum Oleoresin und Capsaicin kommen natürlicherweise in einer Vielzahl von Chilifrüchten vor und die Verwendung von Chilischoten in Lebensmitteln variiert stark zwischen verschiedenen Teilen der Welt. Die maximale tägliche Aufnahme von Capsaicin aus Capsicum Oleoresin in der aktuellen Studie könnte in Ländern wie Mexiko und Thailand um ein Vielfaches überschritten werden, erreicht dieses Niveau jedoch in den meisten westlichen Ländern nicht.

In Übereinstimmung mit der bekannten Wirkung von topischem Capsaicin bei neuropathischen Schmerzen ist die erwartete Wirkung von oral eingenommenem Capsaicin eine Desensibilisierung. Capsaicin desensibilisiert die hustenempfindlichen transienten Rezeptorpotential-Vanilloide-1-Rezeptoren (TRPV1) und andere TRP-Rezeptoren, gefolgt von einer verminderten Empfindlichkeit des Hustenreflexes und Husten bei Patienten mit CIC. Capsaicin verursacht eine Verarmung an Neuropeptiden, was zu einer "Erschöpfung" des Rezeptors mit verbesserten Symptomen bei den Patienten führt.

Im Antrag bei der schwedischen Arzneimittelbehörde werden die Kapseln, der Wirkstoff (API) und die Formulierung ausführlich im Investigational Medical Product Dossier (IMPD) beschrieben.

in Summe

• Rohstofflieferant für das Produkt Capsicum Oleoresin/IMP: RANSOM; Ltd, London, Großbritannien
• Das IMP wird von RISE, Södertälje, Schweden, entwickelt
• Befüllung von Kapseln mit Capsicum Oleoresin und Placebo: Catalent Pharma Solutions, St Petersburg, Florida, USA
• Verpackung in Flaschen mit Kapseln mit IMP und Placebo: von Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Stockholm, Schweden
• Etikettierung: Tamro, Göteborg, Schweden (ein unabhängiger Logistikdienstleister für Pharmazeutika). Jede Packung wird mit Studiencode, Randomisierungsnummer, Darreichungsform, Menge, Dosierungsanleitung, Name des Prüfarztes, Verfallsdatum, Lagerungsanweisung gekennzeichnet.
• Lagerung: bei Raumtemperatur in der Allergieklinik des Universitätskrankenhauses Sahlgrenska und in Tamro, Göteborg, Schweden
• Unabhängige Überwachung der klinischen Studie durch qualifiziertes Personal des Gothia Forum, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Schweden
• Nach Abschluss der Studie wird ein Sicherheitsbericht erstellt und an die zuständige Behörde und die Ethikkommission gesendet

Studienpopulation

60 Patienten mit CIC aus der Ambulanz der Asthma- und Allergieklinik des Sahlgrenska-Universitätskrankenhauses in Göteborg, Schweden, sind eingeschlossen.

Studiendesign

Die Gesamtstudienzeit für jeden Patienten beträgt 24 Stunden + 10 Wochen und umfasst 6 Besuche. Beim ersten Besuch werden Tests und Fragebögen wie unten beschrieben bewertet (Ergebnismessungen) und die Patienten nehmen einen Hustenmonitor mit, um den Husten 24 Stunden lang aufzuzeichnen. Nach Rückgabe des Hustenmonitors beginnen die Patienten mit einer 4-wöchigen aktiven Behandlung oder Placebo. Darauf folgen 2 Wochen Auswaschung und dann beginnen die Patienten mit weiteren 4 Wochen aktiver Behandlung oder Placebo. Danach endet das Studium. Die geschätzte Zeit für jeden Besuch beträgt 2 Stunden.

Während der ersten 2 Wochen jedes Arms (aktiv oder Placebo) von 4 Wochen nehmen die Patienten morgens und abends je eine Kapsel ein. In den folgenden 2 Wochen nehmen sie 2 Kapseln morgens und abends ein.

Bei jedem Besuch:

• Die Patienten beantworten die Fragebögen LCQ-S, HARQ-S und bewerten außerdem ihre Hustenstärke in den letzten zwei Wochen anhand einer VAS-Skala (0-100 mm)
• Ein Hustenempfindlichkeitstest wird mit einem standardisierten Capsaicin-Inhalationstest durchgeführt, wobei die Konzentration von inhaliertem Capsaicin bewertet wird, die 2 Husten (C2), 5 Husten (C5) und 10 Husten (C10) verursacht.
• Lungenfunktion gemessen mit Spirometrie und Impulsoszillometrie (IOS)
• Die Schmerzempfindlichkeit wird mit Druckalgometrie an 4 vordefinierten Punkten bewertet
• Capsaicin/Dihydrocapsaicin-Spiegel in Seren werden gemessen

Bei 4 Gelegenheiten:

1: 24 Stunden vor jeder Behandlung. 2: am Ende von 4 Wochen aktiver Behandlung bzw. Placebo. 3: am Ende von 2 Wochen auswaschen. 4: am Ende von 4 Wochen aktiver Behandlung bzw. Placebo:

• Der Anteil des ausgeatmeten Stickoxids (FeNO) wird gemessen
• Partikel in der ausgeatmeten Luft (PExA) werden gemessen
• Die Hustenhäufigkeit während 24 Stunden wird mit dem LCM-Hustenmonitor bewertet

Statistischer Analyseplan (SAP):

Alle detaillierten statistischen Analysen werden in einem separaten Studien-SAP spezifiziert, das entwickelt und fertiggestellt wird.

Berechnung der Stichprobengröße

Die Fallzahlberechnungen für die Primärvariablen LogC2 und LogC5 auf der Grundlage der Ergebnisse einer früheren Pilotstudie werden im Folgenden beschrieben:

Um die Potenz von 0,80 mit einer mittleren Differenz im LogC2 zwischen der Aktiv-Placebo-Behandlung von 0,590 und einer Standardabweichung für die Differenz von 0,885 mit zweiseitigem nichtparametrischem Permutationstest nach Fisher, Alpha = 0,025, zu erreichen, werden 24 Patienten benötigt in die Studie aufgenommen werden.

Um die Power von 0,80 mit einer mittleren Differenz zwischen in LogC5 der Aktiv-Placebo-Behandlung von 0,425 und einer Standardabweichung für eine mittlere Differenz von 0,911 mit zweiseitigem nichtparametrischem Permutationstest nach Fisher, Alpha = 0,025, zu erreichen, werden 47 Patienten benötigt in die Studie aufgenommen werden.

Um Drop-outs auszugleichen, werden 60 Patienten in diese Studie aufgenommen. Statistische Methodik Die Hauptanalysen beziehen sich auf die ITT-Population, und ergänzende Analysen werden auf der PP-Population durchgeführt. In dieser Crossover-Studie werden alle Hauptanalysen um Periodeneffekte bereinigt.

Für nicht normale kontinuierliche Variablen, geordnete kategoriale Variablen und dichotome Variablen werden die folgenden nicht-parametrischen Analysen des Cross-Over-Designs für Tests zwischen Capsaicin und Placebo verwendet, wobei Periodeneffekte angepasst werden. Die Differenz zwischen den Werten von Periode 2 und Periode 1 wird berechnet und diese Differenz wird zwischen den Behandlungssequenzen getestet. Bei stetigen Variablen ist diese Differenz stetig und wird mit dem nichtparametrischen Permutationstest nach Fisher analysiert. Für geordnete kategoriale Variablen und dichotome Variablen wird diese Differenz eine geordnete kategoriale Variable sein und mit dem Mantel-Haenszel-Chi-Quadrat-Test analysiert.

Der Test bezüglich der Wirkung von Capsaicin vs. Placebo auf normalverteilte Wirksamkeitsvariablen wird unter Verwendung verallgemeinerter linearer Modelle für ein Cross-Over-Design durchgeführt, wobei Sequenz, Zeitraum und Behandlungsgruppe als feste Wirkungen gelten. SAS-Code für die Analyse normalverteilter Daten:

VERARBEITUNG GEMISCHT; KLASSE SEQ PATIENTENZEITRAUM TRT; MODELL Y=SEQ PERIODE TRT; WIEDERHOLT / TYP=CS SUB=PATIENT(SEQ); LAUF; Es wird die am besten geeignete Varianz-Kovarianz-Struktur verwendet, die eine andere als die im obigen Code angegebene zusammengesetzte Symmetrie (CS) sein kann.

Für kontinuierliche Variablen wird die Verteilung der Variablen zu Studienbeginn, Besuch 2 und Besuch 4 und Änderung von Studienbeginn zu Besuch 2 und 4 durch Capsaicin-Behandlung und Placebo angegeben.

95 % Konfidenzintervall für die mittlere Differenz zwischen Capsaicin- und Placebobehandlung, adjustiert für Periodeneffekt, wird angegeben. Die Ergebnisse werden sowohl in Tabellen als auch in Abbildungen präsentiert.

Alle kategorialen Variablen werden durch Anzahl und Prozentsatz beschrieben und alle kontinuierlichen Variablen durch Mittelwert, Standardabweichung, Median, Minimum und Maximum.

Der Übertragungseffekt für die primären Variablen wird analysiert, indem der Mittelwert der Werte von Periode 1 und Periode 2 zwischen den beiden Behandlungssequenzen getestet wird.

Für den Test auf Veränderung innerhalb von Gruppen wird der Vorzeichentest für geordnete kategoriale Variablen und dichotome Variablen und der nichtparametrische Permutationstest von Fisher für gepaarte Beobachtungen für kontinuierliche Variablen verwendet.

Die fehlenden Werte werden durch stochastische Imputation (Seed = 99786) unter Verwendung aller verfügbaren Baseline- und relevanten Follow-up-Daten für alle Wirksamkeitsanalysen imputiert.

Die Hauptanalysen werden an stochastischen imputierten Werten und Sensitivitätsanalysen an vollständigen Fällen und an der letzten Beobachtung, die für die primäre Wirksamkeitsvariable vorgetragen wird, durchgeführt. Baseline- und demografische Variablen werden für die Gesamtstichprobe beschrieben.

Die Studie gilt als positiv, wenn eine der beiden Primärvariablen das Signifikanzniveau unter 0,025 erreicht. Für alle anderen Tests wird das Signifikanzniveau 0,05 angewendet. Alle Signifikanztests sind zweiseitig und alle Analysen werden mit SAS® v9.4 oder höher (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) durchgeführt.