Inverkan på hosta och luftvägssymtom av Oral Capsaicin

Detta är en fas 2 klinisk studie på människor för terapeutisk användning av Capsicum oleoresin - (capsaicin) vid kronisk idiopatisk hosta (CIC). Studien har en randomiserad, dubbelblind och cross-over design. Under 4 veckor tar deltagarna antingen aktiva kapslar (Capsicum oleoresin) eller matchande placebokapslar. Denna period följs av 2 veckors "wash out" och sedan ytterligare 4 veckor med aktiva kapslar eller placebo.

IMP

De mjuka gelkapslarna som används i studien är lättsmälta i magen och innehåller standardiserade doser av Capsicum oleoresin med huvudkomponenten capsaicin (8-metyl-N-vanillyl-6-nonenamid) (från chiliextrakt). Placebokapslarna är fyllda med sorbitol och färgämne.

Capsicum oleoresin och capsaicin finns naturligt i en mängd olika chilifrukter och användningen av chilipeppar i mat varierar mycket mellan olika delar av världen. Det maximala dagliga intaget av capsaicin från Capsicum oleoresin i den aktuella studien kan överskridas många gånger i länder som Mexiko och Thailand, men det når inte den nivån i de flesta västländer.

I enlighet med den kända effekten av topikalt capsaicin för neuropatisk smärta, är den förväntade effekten av oralt intaget capsaicin desensibilisering. Capsaicin desensibiliserar de hostkänsliga transienta receptorpotentiala vanilloid-1-receptorerna (TRPV1) och andra TRP-receptorer följt av minskad hostreflexkänslighet och hosta hos patienter med CIC. Capsaicin orsakar utarmning av neuropeptider som leder till "utmattning" av receptorn med förbättrade symtom hos patienterna.

I ansökan till Läkemedelsverket beskrivs kapslarna, den aktiva produktingrediensen (API) och formuleringen utförligt i den medicinska prövningsunderlaget (IMPD).

Sammanfattningsvis

• Leverantör av råmaterial för Capsicum oleoresin-produkten/IMP: LÖSENBETALNING; Ltd, London, Storbritannien
• IMP är utvecklat av RISE, Södertälje, Sverige
• Fyllning av kapslar med Capsicum oleoresin och placebo: Catalent Pharma Solutions, St Petersburg, Florida, USA
• Förpackning i flaskor med kapslar med IMP och placebo: av Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Stockholm, Sverige
• Märkning: Tamro, Göteborg, Sverige (en oberoende leverantör av läkemedelslogistiktjänster). Varje förpackning kommer att märkas med studiekod, randomiseringsnummer, doseringsform, kvantitet, doseringsinstruktioner, utredarens namn, utgångsdatum, förvaringsinstruktioner.
• Förvaring: i rumstemperatur på allergimottagningen på Sahlgrenska Universitetssjukhuset och på Tamro, Göteborg, Sverige
• Oberoende övervakning av den kliniska studien av kvalificerad personal från Gothia Forum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, Sverige
• En säkerhetsrapport kommer att fyllas i efter studiens slut och skickas till relevant behörig myndighet och etikkommittén

Studera befolkning

60 patienter med CIC från polikliniken vid astma- och allergimottagningen, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg ingår.

Studera design

Den totala studietiden för varje patient är 24 timmar + 10 veckor och inkluderar 6 besök. Vid det första besöket bedöms tester och frågeformulär enligt nedan (resultatmått) och patienterna samlar in en hostmonitor för att registrera hosta under 24 timmar. Efter att ha returnerat hostmonitorn börjar patienterna med 4 veckors aktiv behandling eller placebo. Detta följs av 2 veckors tvättning och sedan börjar patienterna med ytterligare 4 veckors aktiv behandling eller placebo. Efter detta avslutas studien. Beräknad tid för varje besök är 2 timmar.

Under de första 2 veckorna av varje arm (aktiv eller placebo) på 4 veckor tar patienterna en kapsel morgon och kväll. Under de följande 2 veckorna tar de 2 kapslar morgon och kväll.

Vid varje besök:

• Patienterna svarar på frågeformulären LCQ-S, HARQ-S och bedömer även hur allvarlig hostan är under de senaste två veckorna med hjälp av en VAS-skala (0-100 mm)
• Ett hostkänslighetstest utförs med ett standardiserat capsaicin-inhalationstest, som bedömer koncentrationen av inhalerat capsaicin som orsakar 2 hostar (C2), 5 hostar (C5) och 10 hostar (C10)
• Lungfunktion mätt med spirometri och impulsoscillometri (IOS)
• Smärtkänsligheten bedöms med tryckalgoritm vid 4 fördefinierade punkter
• Nivåer av capsaicin/dihydrocapsaicin i sera mäts

Vid 4 tillfällen:

1: 24 timmar före eventuell behandling. 2: i slutet av 4 veckors aktiv behandling respektive placebo. 3: i slutet av 2 veckor tvätta ur. 4: i slutet av 4 veckors aktiv behandling respektive placebo:

• Fraktion av utandad kväveoxid (FeNO) mäts
• Partiklar i utandningsluft (PExA) mäts
• Hostfrekvensen under 24 timmar bedöms med LCM-hostmonitorn

Statistisk analysplan (SAP):

Alla detaljerade statistiska analyser kommer att specificeras i en separat studie SAP som utvecklas och slutförs.

Provstorleksberäkning

Urvalsstorleksberäkningarna för de primära variablerna LogC2 och LogC5 givet resultaten från en tidigare pilotstudie beskrivs i följande:

För att nå styrkan på 0,80 med medelskillnad i LogC2 mellan Active-Placebo-behandlingen på 0,590 och standardavvikelsen för skillnaden på 0,885, med tvåsidigt Fishers icke-parametriska permutationstest, alfa = 0,025, behövs 24 patienter för att ingå i studien.

För att nå styrkan 0,80 med medelskillnad mellan i LogC5 Active-Placebo-behandlingen på 0,425 och standardavvikelsen för medelskillnad på 0,911, med tvåsidigt Fishers icke-parametriska permutationstest, alfa = 0,025, behövs 47 patienter för att ingå i studien.

För att justera för avhopp kommer 60 patienter att inkluderas i denna studie. Statistisk metod Huvudanalyserna kommer att vara på ITT-populationen och kompletterande analyser kommer att utföras på PP-populationen. I denna korsningsstudie kommer all huvudanalys att justeras för periodeffekter.

För icke-normala kontinuerliga variabler, ordnade kategoriska variabler och dikotoma variabler kommer följande icke-parametriska analyser av cross-over-design för test mellan Capsaicin och Placebo att användas, med justering för periodeffekter. Skillnaden mellan period 2 och period 1 värden kommer att beräknas och denna skillnad kommer att testas mellan behandlingssekvenserna. För kontinuerliga variabler kommer denna skillnad att vara kontinuerlig och analyseras med Fishers icke-parametriska permutationstest. För ordnade kategoriska variabler och dikotoma variabler kommer denna skillnad att vara en ordnad kategorisk variabel och analyseras med Mantel-Haenszel chi-kvadrattest.

Testet avseende effekten av Capsaicin vs Placebo på normalfördelade effektvariabler kommer att utföras med hjälp av generaliserade linjära modeller för cross-over-design, med sekvens, period och behandlingsgrupp som fasta effekter. SAS-kod för analys av normalfördelad data:

PROC BLANDAD; KLASS SEKV PATIENTPERIOD TRT; MODELL Y=SEQ PERIOD TRT; REPETERAD / TYP=CS SUB=PATIENT(SEQ); SPRINGA; Den mest lämpliga varians-kovariansstrukturen kommer att användas, som kan komma av annat än Compound Symmetry (CS) som anges i koden ovan.

För kontinuerliga variabler kommer fördelningen av variablerna att ges vid baslinjen, besök 2 och besök 4 och ändras från baslinje till besök 2 och 4 genom Capsaicin-behandling och placebo.

95 % konfidensintervall för medelskillnaden mellan Capsaicin och placebobehandling justerat för periodeffekt kommer att ges. Resultaten kommer att presenteras i både tabeller och figurer.

Alla kategoriska variabler kommer att beskrivas med antal och procent, och alla kontinuerliga variabler med medelvärde, standardavvikelse, median, minimum och maximum.

Överföringseffekten för de primära variablerna kommer att analyseras genom att testa medelvärdet av period 1 och period 2 värden mellan de två behandlingssekvenserna.

För test av förändring inom grupper kommer Teckentest att användas för ordnade kategoriska variabler och dikotoma variabler och Fishers icke-parametriska permutationstest för parade observationer för kontinuerliga variabler.

De saknade värdena kommer att imputeras genom att använda stokastisk imputering (seed=99786) med alla tillgängliga baslinjedata och relevanta uppföljningsdata för alla effektivitetsanalyser.

Huvudanalyserna kommer att utföras på stokastiska imputerade värden och känslighetsanalyser på komplett fall och på sista observation som överförs för primär effektvariabel. Baslinjevariabler och demografiska variabler kommer att beskrivas för det totala urvalet.

Studien kommer att betraktas som positiv om någon av de två primära variablerna når signifikansnivån under 0,025. För alla andra test kommer signifikansnivån 0,05 att tillämpas. Alla signifikanstester kommer att vara tvåsidiga och alla analyser kommer att utföras med hjälp av SAS® v9.4 eller senare (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).