Influenza sui sintomi della tosse e delle vie aeree da parte della capsaicina orale

Questo è uno studio clinico di fase 2 sull'uomo per l'uso terapeutico di Capsicum oleoresin - (capsaicina) nella tosse cronica idiopatica (CIC). Lo studio ha un disegno randomizzato, in doppio cieco e cross-over. Durante 4 settimane i partecipanti assumono capsule attive (Capsicum oleoresin) o capsule placebo corrispondenti. Questo periodo segue da 2 settimane di "wash out" e poi da altre 4 settimane con capsule attive o placebo.

L'IMP

Le capsule di gel morbido utilizzate nello studio sono facilmente digeribili nello stomaco e contengono dosi standardizzate di Capsicum oleoresin con il componente principale capsaicina (8-metil-N-vanillil-6-nonenamide) (dall'estratto di peperoncino). Le capsule placebo sono riempite con sorbitolo e colorante.

L'oleoresina e la capsaicina del capsico si trovano naturalmente in una varietà di frutti di peperoncino e l'uso dei peperoncini negli alimenti varia notevolmente tra le diverse parti del mondo. L'assunzione giornaliera massima di capsaicina da Capsicum oleoresin nel presente studio potrebbe essere superata molte volte in paesi come il Messico e la Thailandia, ma non raggiunge quel livello nella maggior parte dei paesi occidentali.

In accordo con l'effetto noto della capsaicina topica per il dolore neuropatico, l'effetto atteso della capsaicina assunta per via orale è la desensibilizzazione. La capsaicina desensibilizza il recettore potenziale transitorio sensibile alla tosse vanilloidi uno recettori (TRPV1) e altri recettori TRP seguiti da una ridotta sensibilità del riflesso della tosse e tosse nei pazienti con CIC. La capsaicina provoca l'esaurimento dei neuropeptidi che porta all'"esaurimento" del recettore con sintomi migliorati nei pazienti.

Nella domanda all'Agenzia svedese per i prodotti medici le capsule, l'ingrediente attivo del prodotto (API) e la formulazione sono ampiamente descritti nel dossier del prodotto medico sperimentale (IMPD).

In sintesi

• Fornitore di materia prima per il prodotto Capsicum oleoresin/IMP: RANSOM; Ltd, Londra, Regno Unito
• L'IMP è sviluppato da RISE, Sodertalje, Svezia
• Riempimento di capsule con Capsicum oleoresin e placebo: Catalent Pharma Solutions, St Petersburg, Florida, USA
• Imballaggio in flaconi di capsule con IMP e placebo: di Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Stoccolma, Svezia
• Etichettatura: Tamro, Göteborg, Svezia (fornitore indipendente di servizi di logistica farmaceutica). Ogni confezione sarà etichettata con il codice dello studio, il numero di randomizzazione, la forma di dosaggio, la quantità, le istruzioni di dosaggio, il nome dello sperimentatore, la data di scadenza, le istruzioni di conservazione.
• Conservazione: a temperatura ambiente presso la clinica allergologica dell'ospedale universitario Sahlgrenska e presso Tamro, Göteborg, Svezia
• Monitoraggio indipendente dello studio clinico da parte di personale qualificato del Gothia Forum, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Svezia
• Una relazione sulla sicurezza sarà completata al termine dello studio e inviata all'autorità competente pertinente e al comitato etico

Popolazione di studio

Sono inclusi 60 pazienti con CIC della clinica ambulatoriale presso la clinica per asma e allergie, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Svezia.

Progettazione dello studio

Il tempo totale di studio per ciascun paziente è di 24 ore + 10 settimane e comprende 6 visite. Alla prima visita i test e i questionari vengono valutati come descritto di seguito (misure di esito) e i pazienti raccolgono un monitor della tosse per registrare la tosse durante le 24 ore. Dopo aver restituito il monitor della tosse, i pazienti iniziano con 4 settimane di trattamento attivo o placebo. Questo è seguito da 2 settimane di lavaggio e quindi i pazienti iniziano con altre 4 settimane di trattamento attivo o placebo. Dopo questo lo studio finisce. Il tempo stimato per ogni visita è di 2 ore.

Durante le prime 2 settimane di ciascun braccio (attivo o placebo) di 4 settimane i pazienti assumono una capsula al mattino e alla sera. Durante le 2 settimane successive prendono 2 capsule mattina e sera.

Ad ogni visita:

• I pazienti rispondono ai questionari LCQ-S, HARQ-S e valutano anche la gravità della loro tosse durante le ultime due settimane utilizzando una scala VAS (0-100 mm)
• Viene eseguito un test di sensibilità alla tosse con un test di inalazione di capsaicina standardizzato, valutando la concentrazione di capsaicina inalata che causa 2 colpi di tosse (C2), 5 colpi di tosse (C5) e 10 colpi di tosse (C10)
• Funzione polmonare misurata con spirometria e oscillometria ad impulsi (IOS)
• La sensibilità al dolore viene valutata con l'algometria della pressione in 4 punti predefiniti
• Vengono misurati i livelli di capsaicina/diidrocapsaicina nel siero

A 4 opportunità:

1: 24 ore prima di qualsiasi trattamento. 2: rispettivamente alla fine di 4 settimane di trattamento attivo o placebo. 3: dopo 2 settimane lavare. 4: alla fine delle 4 settimane rispettivamente di trattamento attivo o placebo:

• Viene misurata la frazione di ossido nitrico esalato (FeNO).
• Vengono misurate le particelle nell'aria espirata (PExA).
• La frequenza della tosse durante le 24 ore viene valutata utilizzando il monitor della tosse LCM

Piano di analisi statistica (SAP):

Tutte le analisi statistiche dettagliate saranno specificate in uno studio SAP separato che viene sviluppato e finalizzato.

Calcolo della dimensione del campione

I calcoli della dimensione del campione per le variabili primarie LogC2 e LogC5 dati i risultati ottenuti in uno studio pilota precedente sono descritti di seguito:

Per raggiungere la potenza di 0,80 con differenza media in LogC2 tra il trattamento Active-Placebo di 0,590 e la deviazione standard per la differenza di 0,885, con il test di permutazione non parametrico di Fisher a due code, alfa = 0,025, sono necessari 24 pazienti per essere inclusi nello studio.

Per raggiungere la potenza di 0,80 con differenza media tra LogC5 il trattamento con placebo attivo di 0,425 e deviazione standard per differenza media di 0,911, con test di permutazione non parametrico di Fisher a due code, alfa = 0,025, sono necessari 47 pazienti per essere inclusi nello studio.

Per adeguarsi agli abbandoni, 60 pazienti saranno inclusi in questo studio. Metodologia statistica Le analisi principali riguarderanno la popolazione ITT e le analisi complementari saranno effettuate sulla popolazione PP. In questo studio incrociato tutte le analisi principali saranno corrette per gli effetti del periodo.

Per le variabili continue non normali, le variabili categoriali ordinate e le variabili dicotomiche verranno utilizzate le seguenti analisi non parametriche del disegno incrociato per il test tra capsaicina e placebo, aggiustando per gli effetti del periodo. Verrà calcolata la differenza tra i valori del periodo 2 e del periodo 1 e questa differenza verrà testata tra le sequenze di trattamento. Per variabili continue questa differenza sarà continua e analizzata con il test di permutazione non parametrica di Fisher. Per le variabili categoriali ordinate e le variabili dicotomiche questa differenza sarà una variabile categoriale ordinata e analizzata con il test chi-quadro di Mantel-Haenszel.

Il test riguardante l'effetto della Capsaicina rispetto al Placebo su variabili di efficacia normalmente distribuite sarà eseguito utilizzando modelli lineari generalizzati per il disegno cross-over, con sequenza, periodo e gruppo di trattamento come effetti fissi. Codice SAS per l'analisi di dati normalmente distribuiti:

PROC MISTO; CLASSE SEQ PAZIENTE PERIODO TRT; MODELLO Y=SEQ PERIODO TRT; RIPETUTO / TIPO=CS SUB=PAZIENTE(SEQ); CORRERE; Verrà utilizzata la struttura varianza-covarianza più appropriata, che potrebbe essere diversa dalla simmetria composta (CS) specificata nel codice sopra.

Per le variabili continue, la distribuzione delle variabili sarà data al basale, visita 2 e visita 4 e cambierà dal basale alla visita 2 e 4 dal trattamento con capsaicina e placebo.

Verrà fornito l'intervallo di confidenza al 95% per la differenza media tra capsaicina e il trattamento con placebo aggiustato per l'effetto del periodo. I risultati saranno presentati sia in tabelle che in figure.

Tutte le variabili categoriali saranno descritte da numero e percentuale, e tutte le variabili continue da media, deviazione standard, mediana, minimo e massimo.

L'effetto di trascinamento per le variabili primarie sarà analizzato testando la media dei valori del periodo 1 e del periodo 2 tra le due sequenze di trattamento.

Per il test di cambiamento all'interno dei gruppi verrà utilizzato il test dei segni per variabili categoriche ordinate e variabili dicotomiche e il test di permutazione non parametrica di Fisher per osservazioni accoppiate per variabili continue.

I valori mancanti saranno imputati utilizzando l'imputazione stocastica (seme=99786) utilizzando tutti i dati disponibili di riferimento e di follow-up pertinenti per tutte le analisi di efficacia.

Le analisi principali saranno effettuate su valori imputati stocastici e analisi di sensitività sul caso completo e sull'ultima osservazione riportata per variabile primaria di efficacia. Le variabili di base e demografiche saranno descritte per il campione totale.

Lo studio sarà considerato positivo nel caso in cui una qualsiasi delle due variabili primarie raggiunga il livello di significatività inferiore a 0,025. Per tutti gli altri test verrà applicato il livello di significatività di 0,05. Tutti i test di significatività saranno a due code e tutte le analisi saranno eseguite utilizzando SAS® v9.4 o successivo (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).