Az orális kapszaicin hatása a köhögésre és a légúti tünetekre

Ez egy 2. fázisú klinikai vizsgálat embereken a Capsicum oleorezin (kapszaicin) terápiás alkalmazására krónikus idiopátiás köhögés (CIC) kezelésére. A tanulmány randomizált, kettős vak és keresztezett felépítésű. 4 hét alatt a résztvevők aktív kapszulákat (Capsicum oleoresin), vagy megfelelő placebo kapszulákat szednek. Ezt az időszakot 2 hét "kimosás" követi, majd további 4 hét aktív kapszulákkal vagy placebóval.

Az IMP

A vizsgálatban használt lágyzselé-kapszulák könnyen emészthetők a gyomorban, és szabványos dózisú Capsicum oleorezint tartalmaznak a fő komponens kapszaicinnel (8-metil-N-vanillil-6-nonénamid) (chili kivonatból). A placebo kapszulák szorbittal és színezőanyaggal vannak feltöltve.

A Capsicum oleorezin és a kapszaicin természetesen megtalálható számos chili gyümölcsben, és a chili paprika élelmiszerekben való felhasználása a világ különböző részein nagyon eltérő. A jelenlegi tanulmányban szereplő Capsicum oleorezinből származó kapszaicin maximális napi bevitelét sokszor meg lehetne lépni olyan országokban, mint Mexikó és Thaiföld, de a legtöbb nyugati országban nem éri el ezt a szintet.

A helyileg alkalmazott kapszaicin neuropátiás fájdalomra ismert hatásával összhangban a szájon át szedett kapszaicin várható hatása deszenzitizáció. A kapszaicin deszenzitizálja a köhögésre érzékeny tranziens receptor potenciális vanilloid 1 receptorokat (TRPV1) és más TRP receptorokat, majd csökkent köhögési reflex érzékenységet és köhögést okoz CIC-ben szenvedő betegeknél. A kapszaicin a neuropeptidek kimerülését okozza, ami a receptor "kimerüléséhez" és a tünetek javulásához vezet a betegekben.

A Svéd Gyógyászati ​​Termékügynökséghez benyújtott kérelemben a kapszulák, a hatóanyag hatóanyag (API) és a készítmény részletes leírása szerepel a vizsgálati gyógyászati ​​termék dossziéjában (IMPD).

összefoglalva

• A Capsicum oleoresin termék/IMP nyersanyag beszállítója: RANSOM; Ltd, London, Egyesült Királyság
• Az IMP-t a RISE, Sodertalje, Svédország fejlesztette ki
• Kapszulák feltöltése Capsicum oleorezinnel és placebóval: Catalent Pharma Solutions, St Petersburg, Florida, USA
• Csomagolás kapszula palackokba IMP-vel és placebóval: Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Stockholm, Svédország
• Címkézés: Tamro, Göteborg, Svédország (független gyógyszeripari logisztikai szolgáltató). Minden csomagon fel kell tüntetni a vizsgálati kódot, a véletlen besorolási számot, az adagolási formát, a mennyiséget, az adagolási utasításokat, a vizsgáló nevét, a lejárati időt, a tárolási utasítást.
• Tárolás: szobahőmérsékleten a Sahlgrenska Egyetemi Kórház allergiaklinikájában és a Tamroban, Göteborgban, Svédországban
• A klinikai vizsgálat független monitorozása a Gothia Forum, Sahlgrenska Egyetemi Kórház, Göteborg, Svédország képzett személyzete által
• A vizsgálat befejezése után biztonsági jelentés készül, amelyet elküldenek az illetékes hatóságnak és az etikai bizottságnak

Vizsgálati populáció

A svédországi Sahlgrenska Egyetemi Kórház asztma- és allergiaklinikájának járóbeteg-klinikájáról 60 CIC-ben szenvedő beteg szerepel.

Dizájnt tanulni

A teljes vizsgálati idő minden beteg esetében 24 óra + 10 hét, és 6 vizitből áll. Az első látogatás alkalmával a teszteket és a kérdőíveket az alábbiakban leírtak szerint értékelik (eredménymérések), és a betegek köhögésfigyelőt vesznek fel, hogy rögzítsék a köhögést 24 órán keresztül. A köhögésfigyelő visszaállítása után a betegek 4 hetes aktív kezeléssel vagy placebóval kezdenek. Ezt 2 hét kimosás követi, majd a betegek újabb 4 hetes aktív kezeléssel vagy placebóval kezdenek. Ezt követően a tanulmány véget ér. Az egyes látogatások becsült ideje 2 óra.

A 4 hét mindkét karjának (aktív vagy placebo) első 2 hetében a betegek reggel és este egy kapszulát vesznek be. A következő 2 hét során 2 kapszulát vesznek be reggel és este.

Minden látogatáskor:

• A betegek válaszolnak az LCQ-S, HARQ-S kérdőívekre, és VAS-skálán (0-100 mm) pontozzák a köhögés súlyosságát az elmúlt két hétben.
• A köhögésérzékenységi tesztet szabványosított kapszaicin inhalációs teszttel végzik el, értékelve az inhalált kapszaicin koncentrációját, amely 2 köhögést (C2), 5 köhögést (C5) és 10 köhögést (C10) okoz.
• A tüdőfunkció spirometriával és impulzusoszcillometriával (IOS) mérve
• A fájdalomérzékenységet nyomásalgometriával értékeljük 4 előre meghatározott ponton
• A szérumban mérjük a kapszaicin/dihidrokapszaicin szintjét

4 lehetőségnél:

1: 24 órával a kezelés előtt. 2: 4 hetes aktív kezelés vagy placebo végén. 3: 2 hét végén mossa ki. 4: a 4 hetes aktív kezelés vagy a placebo végén:

• Megmérik a kilélegzett nitrogén-monoxid (FeNO) frakcióját
• A kilélegzett levegőben lévő részecskéket (PExA) mérjük
• A 24 órás köhögési gyakoriságot az LCM köhögésfigyelő segítségével értékeljük

Statisztikai elemzési terv (SAP):

Minden részletes statisztikai elemzés egy külön SAP tanulmányban kerül meghatározásra, amelyet kidolgoznak és véglegesítenek.

Mintaméret számítás

Az alábbiakban ismertetjük a LogC2 és LogC5 elsődleges változókra vonatkozó mintanagyság-számításokat egy korábbi kísérleti tanulmány eredményei alapján:

A 0,80-as hatvány eléréséhez az Active-Placebo-kezelés 0,590-es átlagos logC2-különbségével és a 0,885-ös eltérés standard deviációjával, kétirányú Fisher-féle nem-paraméteres permutációs teszttel, alfa = 0,025, 24 betegre van szükség. be kell vonni a tanulmányba.

A 0,80-as hatvány eléréséhez az Active-Placebo kezelés 0,425-ös átlagos eltérése mellett a 0,425-ös Active-Placebo-kezelés és a 0,911-es átlagos eltérés standard deviációja, kétirányú Fisher-féle nem-paraméteres permutációs teszttel, alfa = 0,025, 47 betegre van szükség. be kell vonni a tanulmányba.

A lemorzsolódáshoz való alkalmazkodás érdekében 60 beteget vonunk be ebbe a vizsgálatba. Statisztikai módszertan A fő elemzések az ITT-populációra vonatkoznak, a kiegészítő elemzések pedig a PP-populációra vonatkoznak. Ebben a keresztezett vizsgálatban az összes fő elemzést az időszaki hatásokhoz igazítják.

A nem normál folytonos változók, a rendezett kategorikus változók és a dichotóm változók esetében a következő nem-paraméteres elemzéseket alkalmazzuk a kapszaicin és a placebo közötti teszt keresztezési tervéhez, a periódushatásokhoz igazítva. A 2. periódus és az 1. periódus értékei közötti különbség kiszámításra kerül, és ezt a különbséget teszteljük a kezelési sorozatok között. Folyamatos változók esetén ez a különbség folyamatos, és Fisher-féle nem-paraméteres permutációs teszttel elemzik. Rendezett kategorikus változók és dichotóm változók esetén ez a különbség rendezett kategorikus változó lesz, és Mantel-Haenszel khi-négyzet teszttel elemezzük.

A kapszaicin és a placebo normál eloszlású hatékonysági változókra gyakorolt ​​hatásának vizsgálatát általánosított lineáris modellek alkalmazásával hajtják végre a keresztezési tervezéshez, a szekvencia, az időszak és a kezelési csoport rögzített hatásokkal. SAS kód a normál eloszlású adatok elemzéséhez:

PROC VEGYES; OSZTÁLY SEQ BETEG IDŐSZAK TRT; Y MODELL=SEQ PERIOD TRT; REPEATED / TYPE=CS SUB=PATIENT(SEQ); FUSS; A legmegfelelőbb variancia-kovariancia struktúra kerül felhasználásra, amely a fenti kódban meghatározott összetett szimmetriától (CS) eltérő lehet.

Folyamatos változók esetén a változók eloszlását az alapvonalon adjuk meg, a 2. és a 4. vizitnél, és a kiindulási értékről a 2. és 4. vizitre kapszaicin-kezelés és placebo hatására változik.

A kapszaicin- és a placebo-kezelés közötti átlagos különbség 95%-os konfidencia intervallumát adjuk meg, az időszaki hatáshoz igazítva. Az eredményeket táblázatokban és ábrákban is bemutatjuk.

Minden kategorikus változót számmal és százalékos értékkel, minden folytonos változót átlaggal, szórással, mediánnal, minimummal és maximummal írunk le.

Az elsődleges változók átviteli hatását a két kezelési szekvencia közötti 1. és 2. periódus értékek átlagának tesztelésével elemezzük.

A csoporton belüli változások teszteléséhez a jelpróbát a rendezett kategorikus változók és a dichotóm változók esetén, a Fisher-féle nem-paraméteres permutációs tesztet pedig a folytonos változók páros megfigyeléseihez használjuk.

A hiányzó értékeket sztochasztikus imputációval (seed=99786) számítják ki, felhasználva az összes rendelkezésre álló kiindulási és releváns nyomon követési adatot az összes hatékonysági elemzéshez.

A fő elemzéseket sztochasztikus imputált értékeken és érzékenységi elemzéseken hajtják végre a teljes esetre, valamint az elsődleges hatékonysági változóra átvitt utolsó megfigyelésre. A teljes minta alap- és demográfiai változóit ismertetjük.

A vizsgálatot akkor tekintjük pozitívnak, ha a két elsődleges változó bármelyike ​​eléri a 0,025 alatti szignifikancia szintet. Minden más teszt esetében a 0,05-ös szignifikanciaszintet kell alkalmazni. Minden szignifikanciateszt kétirányú lesz, és minden elemzést a SAS® v9.4 vagy újabb verziójával kell elvégezni (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).