Influência da Capsaicina Oral na Tosse e nos Sintomas das Vias Aéreas

Este é um estudo clínico de fase 2 em humanos para uso terapêutico de oleoresina de Capsicum - (capsaicina) na tosse idiopática crônica (CIC). O estudo tem um design randomizado, duplo-cego e cruzado. Durante 4 semanas, os participantes tomaram cápsulas ativas (Capsicum oleoresin) ou cápsulas de placebo correspondentes. Este período segue por 2 semanas de "wash out" e depois mais 4 semanas com cápsulas ativas ou placebo.

O Imperador

As cápsulas de gel mole usadas no estudo são facilmente digeridas no estômago e contêm doses padronizadas de oleorresina Capsicum com o principal componente capsaicina (8-metil-N-vanilil-6-nonenamida) (do extrato de pimenta). As cápsulas de placebo são preenchidas com sorbitol e corante.

A oleorresina e a capsaicina do capsicum são encontradas naturalmente em uma variedade de frutas e o uso de pimentas na alimentação varia muito entre as diferentes partes do mundo. A ingestão diária máxima de capsaicina da oleoresina de Capsicum no estudo atual pode ser excedida muitas vezes em países como México e Tailândia, mas não atinge esse nível na maioria dos países ocidentais.

Em concordância com o efeito conhecido da capsaicina tópica para a dor neuropática, o efeito esperado da capsaicina tomada por via oral é a dessensibilização. A capsaicina dessensibiliza os receptores vanilóides potenciais transitórios sensíveis à tosse (TRPV1) e outros receptores TRP, seguidos por diminuição da sensibilidade do reflexo da tosse e tosse em pacientes com CIC. A capsaicina causa depleção de neuropeptídeos levando à "exaustão" do receptor com sintomas melhorados nos pacientes.

No pedido à Agência Sueca de Produtos Médicos, as cápsulas, o ingrediente ativo do produto (API) e a formulação são extensivamente descritos no dossiê de produto médico experimental (IMPD).

Resumindo

• Fornecedor de matéria-prima para o produto Capsicum oleoresin/IMP: RANSOM; Ltda, Londres, Reino Unido
• O IMP é desenvolvido pela RISE, Sodertalje, Suécia
• Enchimento de cápsulas com oleoresina de Capsicum e placebo: Catalent Pharma Solutions, São Petersburgo, Flórida, EUA
• Embalagem em frascos de cápsulas com IMP e placebo: por Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Estocolmo, Suécia
• Rotulagem: Tamro, Gotemburgo, Suécia (um fornecedor independente de serviços de logística farmacêutica). Cada embalagem será rotulada com o código do estudo, número de randomização, forma de dosagem, quantidade, instruções de dosagem, nome do investigador, data de validade, instruções de armazenamento.
• Armazenamento: em temperatura ambiente na clínica de alergia no Sahlgrenska University Hospital e em Tamro, Gotemburgo, Suécia
• Monitoramento independente do estudo clínico por equipe qualificada do Gothia Forum, Sahlgrenska University Hospital, Gotemburgo, Suécia
• Um relatório de segurança será concluído após o término do estudo e enviado à Autoridade Competente relevante e ao Comitê de Ética

População do estudo

Foram incluídos 60 pacientes com CIC do ambulatório da clínica de asma e alergia do Sahlgrenska University Hospital, Gotemburgo, Suécia.

Design de estudo

O tempo total de estudo para cada paciente é de 24 horas + 10 semanas e inclui 6 consultas. Na primeira visita, testes e questionários são avaliados conforme descrito abaixo (medidas de resultados) e os pacientes coletam um monitor de tosse para registrar a tosse durante 24 horas. Depois de retornar o monitor de tosse, os pacientes começam com 4 semanas de tratamento ativo ou placebo. Isso é seguido por 2 semanas de lavagem e, em seguida, os pacientes começam com outras 4 semanas de tratamento ativo ou placebo. Depois disso, o estudo termina. O tempo estimado para cada visita é de 2 horas.

Durante as primeiras 2 semanas de cada braço (ativo ou placebo) de 4 semanas, os pacientes tomam uma cápsula de manhã e à noite. Durante as 2 semanas seguintes, eles tomam 2 cápsulas de manhã e à noite.

A cada visita:

• Os pacientes respondem aos questionários LCQ-S, HARQ-S e também classificam a intensidade da tosse nas últimas duas semanas usando uma escala VAS (0-100 mm)
• Um teste de sensibilidade à tosse é realizado com um teste padronizado de inalação de capsaicina, avaliando a concentração de capsaicina inalada causando 2 tosses (C2), 5 tosses (C5) e 10 tosses (C10)
• Função pulmonar medida com espirometria e oscilometria de impulso (IOS)
• A sensibilidade à dor é avaliada com algometria de pressão em 4 pontos pré-definidos
• Os níveis de capsaicina/dihidrocapsaicina no soro são medidos

Em 4 oportunidades:

1: 24 horas antes de qualquer tratamento. 2: ao final de 4 semanas de tratamento ativo ou placebo, respectivamente. 3: ao final de 2 semanas, enxágue. 4: ao final de 4 semanas de tratamento ativo ou placebo, respectivamente:

• A fração de óxido nítrico exalado (FeNO) é medida
• As partículas no ar expirado (PExA) são medidas
• A frequência da tosse durante 24h é avaliada usando o monitor de tosse LCM

Plano de Análise Estatística (SAP):

Todas as análises estatísticas detalhadas serão especificadas em um estudo SAP separado que é desenvolvido e finalizado.

Cálculo do tamanho da amostra

Os cálculos do tamanho da amostra para as variáveis ​​primárias LogC2 e LogC5 dados os resultados obtidos em um estudo piloto anterior são descritos a seguir:

Para atingir o poder de 0,80 com diferença média em LogC2 entre o tratamento Active-Placebo de 0,590 e desvio padrão para a diferença de 0,885, com teste de permutação não paramétrica de Fisher bicaudal, alfa = 0,025, são necessários 24 pacientes para ser incluído no estudo.

Para atingir o poder de 0,80 com diferença média entre em LogC5 o tratamento Active-Placebo de 0,425 e desvio padrão para diferença média de 0,911, com teste de permutação não paramétrica de Fisher bicaudal, alfa = 0,025, 47 pacientes são necessários para ser incluído no estudo.

A fim de ajustar as desistências, 60 pacientes serão incluídos neste estudo. Metodologia estatística As análises principais serão feitas na população ITT e análises complementares serão realizadas na população PP. Neste estudo cruzado, todas as análises principais serão ajustadas para efeitos de período.

Para variáveis ​​contínuas não normais, variáveis ​​categóricas ordenadas e variáveis ​​dicotômicas, serão usadas as seguintes análises não paramétricas de design cruzado para teste entre capsaicina e placebo, ajustando para efeitos de período. A diferença entre os valores do período 2 e do período 1 será calculada e essa diferença será testada entre as sequências de tratamento. Para variáveis ​​contínuas, essa diferença será contínua e analisada com o teste não paramétrico de permutação de Fisher. Para variáveis ​​categóricas ordenadas e variáveis ​​dicotômicas, esta diferença será uma variável categórica ordenada e analisada com o teste qui-quadrado de Mantel-Haenszel.

O teste sobre o efeito da Capsaicina vs Placebo em variáveis ​​de eficácia normalmente distribuídas será realizado usando modelos lineares generalizados para design cross-over, com sequência, período e grupo de tratamento como efeitos fixos. Código SAS para a análise de dados normalmente distribuídos:

PROC MISTURADO; CLASSE SEQ PACIENTE PERÍODO TRT; MODELO Y=SEQ PERIOD TRT; REPETIDO / TIPO=CS SUB=PACIENTE(SEQ); CORRE; A estrutura de variância-covariância mais apropriada será usada, que pode ser diferente da Compound Symmetry (CS) especificada no código acima.

Para variáveis ​​contínuas, a distribuição das variáveis ​​será dada na linha de base, visita 2 e visita 4 e mudança da linha de base para a visita 2 e 4 por tratamento com capsaicina e placebo.

Será fornecido um intervalo de confiança de 95% para a diferença média entre o tratamento com capsaicina e placebo ajustado para o efeito do período. Os resultados serão apresentados em tabelas e figuras.

Todas as variáveis ​​categóricas serão descritas por número e porcentagem, e todas as variáveis ​​contínuas por média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo.

O efeito de transferência para as variáveis ​​primárias será analisado testando a média dos valores do período 1 e do período 2 entre as duas sequências de tratamento.

Para o teste de mudança dentro dos grupos, o teste do sinal será usado para variáveis ​​categóricas ordenadas e variáveis ​​dicotômicas e o teste de permutação não paramétrica de Fisher para observações pareadas para variáveis ​​contínuas.

Os valores ausentes serão imputados usando imputação estocástica (seed=99786) usando todos os dados de linha de base disponíveis e dados de acompanhamento relevantes para todas as análises de eficácia.

As análises principais serão realizadas em valores imputados estocásticos e análises de sensibilidade no caso completo e na última observação realizada para a variável de eficácia primária. As variáveis ​​basais e demográficas serão descritas para a amostra total.

O estudo será considerado positivo caso alguma das duas variáveis ​​primárias atinja o nível de significância abaixo de 0,025. Para todos os outros testes será aplicado o nível de significância de 0,05. Todos os testes de significância serão bicaudais e todas as análises serão realizadas usando SAS® v9.4 ou posterior (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA).