口服辣椒素对咳嗽和气道症状的影响

这是一项在人类中使用辣椒油树脂（辣椒素）治疗慢性特发性咳嗽 (CIC) 的 2 期临床研究。 该研究采用随机、双盲和交叉设计。 在 4 周内，参与者服用活性胶囊（辣椒油树脂）或匹配的安慰剂胶囊。 这段时间之后是 2 周的“清除”，然后是另外 4 周的活性胶囊或安慰剂。

小鬼

研究中使用的软胶囊很容易在胃中消化，含有标准剂量的辣椒油树脂和主要成分辣椒素（8-甲基-N-香草基-6-壬酰胺）（来自辣椒提取物）。 安慰剂胶囊中装有山梨糖醇和着色剂。

辣椒油树脂和辣椒素天然存在于各种辣椒果实中，世界不同地区在食物中使用辣椒的情况差异很大。 目前研究中辣椒油树脂中辣椒素的最大每日摄入量在墨西哥和泰国等国家可能超过许多倍，但在大多数西方国家都没有达到那个水平。

与外用辣椒素对神经性疼痛的已知作用一致，口服辣椒素的预期作用是脱敏。 辣椒素使咳嗽敏感的瞬时受体电位香草素受体 (TRPV1) 和其他 TRP 受体脱敏，随后 CIC 患者咳嗽反射敏感性降低和咳嗽。 辣椒素引起神经肽的消耗，导致受体“耗尽”，患者的症状得到改善。

在向瑞典医疗产品管理局提交的申请中，胶囊、活性产品成分 (API) 和配方在研究性医疗产品档案 (IMPD) 中进行了广泛描述。

总之

• 辣椒油树脂产品/IMP 的原材料供应商：RANSOM；有限公司，英国伦敦
• IMP 由瑞典南泰利耶的 RISE 开发
• 用辣椒油树脂和安慰剂填充胶囊：Catalent Pharma Solutions, St Petersburg, Florida, USA
• 用 IMP 和安慰剂包装在胶囊瓶中：Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL)，瑞典斯德哥尔摩
• 标签：Tamro, Gothenburg, Sweden（一家独立的药品物流服务提供商）。 每个包装都将标有研究代码、随机编号、剂型、数量、剂量说明、研究者姓名、有效期、储存说明。
• 储存：在 Sahlgrenska 大学医院和瑞典哥德堡 Tamro 的过敏诊所室温下储存
• 瑞典哥德堡 Sahlgrenska 大学医院 Gothia Forum 合格人员对临床研究进行独立监测
• 研究结束后将完成一份安全报告，并发送给相关主管部门和伦理委员会

研究人群

包括来自瑞典哥德堡 Sahlgrenska 大学医院哮喘和过敏诊所门诊的 60 名 CIC 患者。

学习规划

每位患者的总研究时间为 24 小时 + 10 周，包括 6 次就诊。 在第一次就诊时，测试和问卷调查如下所述（结果测量）进行评估，患者收集咳嗽监测器以记录 24 小时内的咳嗽。 返回咳嗽监测器后，患者开始接受为期 4 周的积极治疗或安慰剂治疗。 随后是 2 周的洗脱期，然后患者开始另外 4 周的积极治疗或安慰剂治疗。 在此之后研究结束。 每次访问的预计时间为 2 小时。

在 4 周的每组（活性药物或安慰剂）的前 2 周内，患者早晚服用一粒胶囊。 在接下来的 2 周内，他们早晚服用 2 粒胶囊。

每次访问：

• 患者回答 LCQ-S、HARQ-S 问卷，并使用 VAS 量表（0-100 毫米）对过去两周的咳嗽严重程度进行评分
• 使用标准化的辣椒素吸入测试进行咳嗽敏感性测试，评估吸入辣椒素的浓度导致 2 次咳嗽 (C2)、5 次咳嗽 (C5) 和 10 次咳嗽 (C10)
• 用肺量计和脉冲振荡法 (IOS) 测量肺功能
• 在 4 个预定义点使用压力痛觉测量法评估疼痛敏感性
• 测量血清中辣椒素/二氢辣椒素的水平

在 4 个机会：

1：任何治疗前 24 小时。 2：分别在积极治疗或安慰剂治疗 4 周结束时。 3：在2周结束时洗掉。 4：分别在积极治疗或安慰剂治疗 4 周结束时：

• 测量呼出的一氧化氮 (FeNO) 的分数
• 测量呼出空气中的颗粒物 (PExA)
• 使用 LCM 咳嗽监测器评估 24 小时内的咳嗽频率

统计分析计划 (SAP)：

所有详细的统计分析将在开发和定稿的单独研究 SAP 中指定。

样本量计算

考虑到早期试点研究中获得的结果，主要变量 LogC2 和 LogC5 的样本量计算如下所述：

为了达到 0.80 的功效，Active-Placebo 治疗之间的 LogC2 平均差为 0.590，标准差为 0.885，采用双尾 Fisher 非参数排列检验，alpha = 0.025，需要 24 名患者被纳入研究。

为了达到 0.80 的功效，LogC5 中活性安慰剂治疗的平均差为 0.425，平均差的标准差为 0.911，使用双尾 Fisher 非参数排列检验，alpha = 0.025，需要 47 名患者被纳入研究。

为了对退出进行调整，本研究将纳入 60 名患者。 统计方法 主要分析将针对 ITT 人群，补充分析将针对 PP 人群进行。 在此交叉研究中，所有主要分析都将针对期间效应进行调整。

对于非正态连续变量、有序分类变量和二分变量，将使用辣椒素和安慰剂之间交叉设计的以下非参数分析，并针对期间效应进行调整。 将计算周期 2 和周期 1 值之间的差异，并将在治疗序列之间测试该差异。 对于连续变量，这种差异将是连续的，并使用 Fisher 的非参数排列检验进行分析。 对于有序分类变量和二分变量，此差异将是一个有序分类变量，并使用 Mantel-Haenszel 卡方检验进行分析。

关于辣椒素与安慰剂对正态分布功效变量的影响的测试将通过使用广义线性模型进行交叉设计，顺序、时期和治疗组作为固定效应。 分析正态分布数据的SAS代码：

过程混合；类 SEQ 患者期 TRT；模型 Y=序列周期 TRT；重复/类型=CS SUB=患者（序列）；跑步;将使用最合适的方差-协方差结构，这可能不是上面代码中指定的复合对称性 (CS)。

对于连续变量，将在基线、第 2 次和第 4 次访问时给出变量的分布，并通过辣椒素治疗和安慰剂从基线到第 2 次和第 4 次访问进行更改。

将给出针对期间效应调整的辣椒素和安慰剂治疗之间的平均差异的 95% 置信区间。 结果将以表格和数字的形式呈现。

所有分类变量都将通过数量和百分比进行描述，所有连续变量将通过均值、标准差、中位数、最小值和最大值进行描述。

将通过测试两个处理序列之间的第 1 期和第 2 期值的平均值来分析主要变量的遗留效应。

对于组内变化的检验，符号检验将用于有序的分类变量和二分变量，费舍尔的非参数排列检验用于连续变量的成对观察。

将使用所有可用基线和相关后续数据进行所有功效分析，使用随机插补（种子=99786）来插补缺失值。

主要分析将对随机估算值和对完整病例的敏感性分析以及对主要疗效变量结转的最后观察结果进行。 将针对总样本描述基线和人口统计变量。

如果两个主要变量中的任何一个达到低于 0.025 的显着性水平，则该研究将被视为阳性。 对于所有其他测试，将应用 0.05 的显着性水平。 所有显着性检验都将是双尾的，所有分析都将使用 SAS® v9.4 或更高版本（SAS Institute Inc., Cary, NC, USA）进行。