Влияние перорального приема капсаицина на симптомы кашля и дыхательных путей

Это клиническое исследование фазы 2 на людях по терапевтическому применению стручкового перца (капсаицин) при хроническом идиопатическом кашле (ХИК). Исследование имеет рандомизированный, двойной слепой и перекрестный дизайн. В течение 4 недель участники принимают либо активные капсулы (стручковая живица), либо соответствующие капсулы плацебо. За этим периодом следуют 2 недели «вымывания», а затем еще 4 недели с активными капсулами или плацебо.

ИМП

Мягкие гелевые капсулы, использованные в исследовании, легко перевариваются в желудке и содержат стандартные дозы живицы стручкового перца с основным компонентом капсаицином (8-метил-N-ванилил-6-ноненамид) (из экстракта чили). Капсулы плацебо наполнены сорбитом и красителем.

Олеорезин стручкового перца и капсаицин естественным образом содержатся в различных плодах чили, и употребление перца чили в пищу сильно различается в разных частях мира. Максимальное суточное потребление капсаицина из стручкового перца в текущем исследовании может быть превышено во много раз в таких странах, как Мексика и Таиланд, но оно не достигает этого уровня в большинстве западных стран.

В соответствии с известным эффектом наружного применения капсаицина при нейропатической боли ожидаемым эффектом перорального приема капсаицина является десенсибилизация. Капсаицин десенсибилизирует чувствительные к кашлю транзиторные потенциальные рецепторы ваниллоидных рецепторов (TRPV1) и другие рецепторы TRP с последующим снижением чувствительности кашлевого рефлекса и кашля у пациентов с CIC. Капсаицин вызывает истощение нейропептидов, что приводит к «истощению» рецептора с улучшением симптомов у пациентов.

В заявке, поданной Шведскому агентству медицинских изделий, капсулы, активный ингредиент продукта (API) и состав подробно описаны в досье исследуемого медицинского продукта (IMPD).

В итоге

• Поставщик сырья для продукта стручковой живицы / IMP: RANSOM; ООО, Лондон, Великобритания
• IMP разработан компанией RISE, Седертелье, Швеция.
• Наполнение капсул стручковой живицей и плацебо: Catalent Pharma Solutions, Санкт-Петербург, Флорида, США
• Фасовка во флаконы капсул с ИМФ и плацебо: Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Стокгольм, Швеция
• Маркировка: Tamro, Гетеборг, Швеция (независимый поставщик услуг по логистике фармацевтической продукции). На каждой упаковке будут указаны код исследования, номер рандомизации, лекарственная форма, количество, инструкции по дозировке, имя исследователя, срок годности, инструкция по хранению.
• Хранение: при комнатной температуре в аллергологической клинике Сальгренской университетской больницы и в Тамро, Гетеборг, Швеция.
• Независимый мониторинг клинического исследования квалифицированным персоналом Gothia Forum, университетской больницы Сальгренска, Гетеборг, Швеция.
• Отчет о безопасности будет завершен после окончания исследования и отправлен в соответствующий компетентный орган и комитет по этике.

Исследуемая популяция

Включены 60 пациентов с CIC из амбулаторного отделения клиники астмы и аллергии Сальгренской университетской больницы, Гётеборг, Швеция.

Дизайн исследования

Общее время исследования для каждого пациента составляет 24 часа + 10 недель и включает 6 посещений. При первом посещении тесты и анкеты оцениваются, как описано ниже (показатели результатов), и пациенты собирают монитор кашля для регистрации кашля в течение 24 часов. После возвращения монитора кашля пациенты начинают с 4 недель активного лечения или плацебо. Затем следуют 2 недели вымывания, а затем пациенты начинают еще 4 недели активного лечения или плацебо. После этого исследование заканчивается. Расчетное время на каждое посещение – 2 часа.

В течение первых 2 недель каждой группы (активной или плацебо) из 4 недель пациенты принимают по одной капсуле утром и вечером. В течение следующих 2 недель принимают по 2 капсулы утром и вечером.

При каждом посещении:

• Пациенты отвечают на опросники LCQ-S, HARQ-S, а также оценивают выраженность кашля в течение последних двух недель по шкале ВАШ (0-100 мм).
• Тест на чувствительность к кашлю проводится с помощью стандартизированного теста на ингаляцию капсаицина, оценивая концентрацию вдыхаемого капсаицина, вызывающую 2 приступа кашля (С2), 5 приступов кашля (С5) и 10 приступов кашля (С10).
• Функция легких измеряется с помощью спирометрии и импульсной осциллометрии (ИОС).
• Болевая чувствительность оценивается с помощью алгометрии давления в 4 заранее определенных точках.
• Уровни капсаицина/дигидрокапсаицина в сыворотке измеряются

В 4 возможности:

1: 24 часа до любого лечения. 2: в конце 4 недель активного лечения или плацебо соответственно. 3: по истечении 2 недель смыть. 4: в конце 4 недель активного лечения или плацебо соответственно:

• Измеряется доля выдыхаемого оксида азота (FeNO).
• Частицы в выдыхаемом воздухе (PExA) измеряются
• Частота кашля в течение 24 часов оценивается с помощью монитора кашля LCM.

План статистического анализа (SAP):

Все подробные статистические анализы будут указаны в отдельном исследовании SAP, которое разрабатывается и дорабатывается.

Расчет размера выборки

Расчеты размера выборки для основных переменных LogC2 и LogC5 с учетом результатов, полученных в более раннем пилотном исследовании, описаны ниже:

Чтобы достичь мощности 0,80 при средней разнице LogC2 между лечением активным плацебо 0,590 и стандартном отклонении для разницы 0,885, с двусторонним критерием непараметрической перестановки Фишера, альфа = 0,025, необходимо 24 пациента для исследования. быть включены в исследование.

Чтобы достичь мощности 0,80 при средней разнице между LogC5, лечением активным плацебо 0,425 и стандартном отклонении для средней разницы 0,911, с двусторонним непараметрическим критерием перестановки Фишера, альфа = 0,025, необходимо 47 пациентов. быть включены в исследование.

Чтобы скорректировать отсев, в это исследование будут включены 60 пациентов. Статистическая методология Основной анализ будет проводиться на ITT-популяции, а дополнительные анализы будут выполняться на PP-популяции. В этом перекрестном исследовании весь основной анализ будет скорректирован с учетом влияния периодов.

Для ненормальных непрерывных переменных, упорядоченных категориальных переменных и дихотомических переменных будет использоваться следующий непараметрический анализ перекрестного дизайна для теста между капсаицином и плацебо с поправкой на эффекты периода. Будет рассчитана разница между значениями периода 2 и периода 1, и эта разница будет проверена между последовательностями лечения. Для непрерывных переменных эта разница будет непрерывной и будет проанализирована с помощью непараметрического критерия перестановки Фишера. Для упорядоченных категориальных переменных и дихотомических переменных эта разница будет упорядоченной категориальной переменной и проанализирована с помощью критерия хи-квадрат Мантеля-Хензеля.

Тест относительно влияния капсаицина по сравнению с плацебо на нормально распределенные переменные эффективности будет выполняться с использованием обобщенных линейных моделей для перекрестного дизайна с последовательностью, периодом и группой лечения в качестве фиксированных эффектов. Код SAS для анализа нормально распределенных данных:

СМЕШАННЫЙ ПРОЦЕСС; КЛАСС SEQ ПАЦИЕНТ ПЕРИОД TRT; МОДЕЛЬ Y=SEQ ПЕРИОД TRT; ПОВТОРЯЕТСЯ / ТИП = CS SUB = ПАЦИЕНТ (SEQ); БЕГ; Будет использоваться наиболее подходящая структура дисперсии-ковариации, которая может отличаться от составной симметрии (CS), указанной в приведенном выше коде.

Для непрерывных переменных распределение переменных будет дано на исходном уровне, посещениях 2 и 4, а также изменение исходного уровня на посещениях 2 и 4 при лечении капсаицином и плацебо.

Будет дан 95% доверительный интервал для средней разницы между лечением капсаицином и плацебо с поправкой на эффект периода. Результаты будут представлены как в таблицах, так и на рисунках.

Все категориальные переменные будут описаны числом и процентом, а все непрерывные переменные - средним значением, стандартным отклонением, медианой, минимумом и максимумом.

Эффект переноса для первичных переменных будет проанализирован путем проверки средних значений периода 1 и периода 2 между двумя последовательностями обработки.

Для проверки изменения внутри групп будет использоваться критерий знаков для упорядоченных категориальных переменных и дихотомических переменных, а также непараметрический критерий перестановки Фишера для парных наблюдений для непрерывных переменных.

Отсутствующие значения будут импутированы с использованием стохастического импутирования (исходное значение = 99786) с использованием всех доступных исходных данных и соответствующих данных последующего наблюдения для всех анализов эффективности.

Основной анализ будет выполняться на основе стохастических расчетных значений и анализов чувствительности для полного случая и последнего наблюдения, перенесенного на первичную переменную эффективности. Исходные и демографические переменные будут описаны для всей выборки.

Исследование будет считаться положительным, если любая из двух первичных переменных достигнет уровня значимости ниже 0,025. Для всех остальных тестов будет применяться уровень значимости 0,05. Все тесты значимости будут двусторонними, и все анализы будут выполняться с использованием SAS® v9.4 или более поздней версии (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, США).