Påvirkning på hoste og luftveissymptomer av oral capsaicin

Dette er en fase 2 klinisk studie på mennesker for terapeutisk bruk av Capsicum oleoresin - (capsaicin) ved kronisk idiopatisk hoste (CIC). Studien har et randomisert, dobbeltblindt og kryssende design. I løpet av 4 uker tar deltakerne enten aktive kapsler (Capsicum oleoresin), eller matchende placebokapsler. Denne perioden følger av 2 uker med "utvasking" og deretter ytterligere 4 uker med aktive kapsler eller placebo.

IMP

De myke gelkapslene som ble brukt i studien er lett fordøyelige i magen og inneholder standardiserte doser av Capsicum oleoresin med hovedkomponenten capsaicin (8-metyl-N-vanillyl-6-nonenamid) (fra chiliekstrakt). Placebokapslene er fylt med sorbitol og fargestoff.

Capsicum oleoresin og capsaicin finnes naturlig i en rekke chilifrukter og bruken av chilipepper i mat varierer mye mellom ulike deler av verden. Det maksimale daglige inntaket av capsaicin fra Capsicum oleoresin i denne studien kan overskrides mange ganger i land som Mexico og Thailand, men det når ikke det nivået i de fleste vestlige land.

I samsvar med den kjente effekten av topisk capsaicin for nevropatisk smerte, er den forventede effekten av oralt tatt capsaicin desensibilisering. Capsaicin desensibiliserer de hostesensitive forbigående reseptorpotensialet vanilloide én-reseptorer (TRPV1) og andre TRP-reseptorer etterfulgt av redusert hosterefleksfølsomhet og hoste hos pasienter med CIC. Capsaicin forårsaker uttømming av nevropeptider som fører til "utmattende" av reseptoren med forbedrede symptomer hos pasientene.

I søknaden til det svenske legemiddelverket er kapslene, den aktive produktingrediensen (API) og formuleringen omfattende beskrevet i det medisinske produktdossieret (IMPD).

oppsummert

• Leverandør av råstoff for Capsicum oleoresin-produktet/IMP: LØSEBETALING; Ltd, London, Storbritannia
• IMP er utviklet av RISE, Södertälje, Sverige
• Fylling av kapsler med Capsicum oleoresin og placebo: Catalent Pharma Solutions, St. Petersburg, Florida, USA
• Pakking i flasker med kapsler med IMP og placebo: av Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Stockholm, Sverige
• Merking: Tamro, Gøteborg, Sverige (en uavhengig leverandør av farmasøytiske logistikktjenester). Hver pakke vil være merket med studiekode, randomiseringsnummer, doseringsform, mengde, doseringsinstruksjoner, navn på etterforsker, utløpsdato, oppbevaringsanvisning.
• Oppbevaring: i romtemperatur på allergiklinikken på Sahlgrenska universitetssykehuset og på Tamro, Gøteborg, Sverige
• Uavhengig overvåking av den kliniske studien av kvalifisert personale fra Gothia Forum, Sahlgrenska Universitetssykehuset, Gøteborg, Sverige
• En sikkerhetsrapport vil bli ferdigstilt etter studieslutt og sendt til relevant kompetent myndighet og etikkkomiteen

Studiepopulasjon

60 pasienter med CIC fra poliklinikken ved astma- og allergiklinikken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Gøteborg, Sverige er inkludert.

Studere design

Total studietid for hver pasient er 24 timer + 10 uker og inkluderer 6 besøk. Ved første besøk vurderes tester og spørreskjemaer som beskrevet nedenfor (utfallsmål) og pasientene samler inn en hostemonitor for å registrere hoste i løpet av 24 timer. Etter retur av hostemonitoren starter pasientene med 4 ukers aktiv behandling eller placebo. Dette etterfølges av 2 ukers utvasking og deretter starter pasientene med ytterligere 4 uker aktiv behandling eller placebo. Etter dette avsluttes studiet. Beregnet tid for hvert besøk er 2 timer.

I løpet av de første 2 ukene av hver arm (aktiv eller placebo) på 4 uker tar pasientene én kapsel morgen og kveld. I løpet av de neste 2 ukene tar de 2 kapsler morgen og kveld.

Ved hvert besøk:

• Pasientene svarer på spørreskjemaene LCQ-S, HARQ-S og vurderer hostens alvorlighetsgrad i løpet av de siste to ukene ved hjelp av en VAS-skala (0-100 mm)
• En hostefølsomhetstest utføres med en standardisert capsaicin inhalasjonstest, som vurderer konsentrasjonen av inhalert capsaicin som forårsaker 2 hoste (C2), 5 hoster (C5) og 10 hoster (C10)
• Lungefunksjon målt med spirometri og impulsoscillometri (IOS)
• Smertefølsomhet vurderes med trykkalgoritme ved 4 forhåndsdefinerte punkter
• Nivåer av capsaicin/dihydrocapsaicin i sera måles

Ved 4 muligheter:

1: 24 timer før eventuell behandling. 2: ved slutten av henholdsvis 4 ukers aktiv behandling eller placebo. 3: ved slutten av 2 uker vask ut. 4: ved slutten av henholdsvis 4 uker med aktiv behandling eller placebo:

• Fraksjon av utåndet nitrogenoksid (FeNO) måles
• Partikler i utåndingsluft (PExA) måles
• Hostefrekvensen i løpet av 24 timer vurderes ved hjelp av LCM hostemonitor

Statistisk analyseplan (SAP):

Alle detaljerte statistiske analyser vil bli spesifisert i en egen studie SAP som utvikles og sluttføres.

Prøvestørrelsesberegning

Prøvestørrelsesberegningene for primærvariablene LogC2 og LogC5 gitt resultatene oppnådd i en tidligere pilotstudie er beskrevet i følgende:

For å nå styrken på 0,80 med gjennomsnittlig forskjell i LogC2 mellom Active-Placebo-behandlingen på 0,590 og standardavviket for forskjellen på 0,885, med tohalet Fishers ikke-parametriske permutasjonstest, alfa = 0,025, trengs 24 pasienter. inkluderes i studien.

For å nå styrken på 0,80 med gjennomsnittlig forskjell mellom i LogC5 Active-Placebo-behandlingen på 0,425 og standardavvik for gjennomsnittlig forskjell på 0,911, med tohalet Fishers ikke-parametriske permutasjonstest, alfa = 0,025, trengs 47 pasienter for å inkluderes i studien.

For å justere for frafall vil 60 pasienter inkluderes i denne studien. Statistisk metodikk Hovedanalysene vil være på ITT-populasjonen og komplementære analyser vil bli utført på PP-populasjonen. I denne kryssstudien vil all hovedanalyse bli justert for periodeeffekter.

For ikke-normale kontinuerlige variabler, ordnede kategoriske variabler og dikotome variabler vil følgende ikke-parametriske analyser av cross-over-design for test mellom Capsaicin og Placebo bli brukt, justering for periodeeffekter. Differansen mellom periode 2 og periode 1 verdier vil bli beregnet og denne forskjellen vil bli testet mellom behandlingssekvensene. For kontinuerlige variabler vil denne forskjellen være kontinuerlig og analysert med Fishers ikke-parametriske permutasjonstest. For ordnede kategoriske variabler og dikotome variabler vil denne forskjellen være en ordnet kategorisk variabel og analysert med Mantel-Haenszel kjikvadrattest.

Testen angående effekten av Capsaicin vs Placebo på normalfordelte effektvariabler vil bli utført ved å bruke generaliserte lineære modeller for cross-over design, med sekvens, periode og behandlingsgruppe som faste effekter. SAS-kode for analyse av normalfordelte data:

PROC BLANDET; KLASSE SEKV PASIENTPERIODE TRT; MODELL Y=SEQ PERIOD TRT; REPETERTE / TYPE=CS SUB=PASIENT(SEQ); LØPE; Den mest hensiktsmessige varians-kovariansstrukturen vil bli brukt, som kan være av andre enn Compound Symmetry (CS) spesifisert i koden ovenfor.

For kontinuerlige variabler vil fordelingen av variablene bli gitt ved baseline, besøk 2 og besøk 4 og endres fra baseline til besøk 2 og 4 ved Capsaicin-behandling og placebo.

95 % konfidensintervall for gjennomsnittlig forskjell mellom Capsaicin og placebobehandling justert for periodeeffekt vil bli gitt. Resultatene vil bli presentert i både tabeller og figurer.

Alle kategoriske variabler vil bli beskrevet med antall og prosent, og alle kontinuerlige variabler med gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum.

Overføringseffekten for de primære variablene vil bli analysert ved å teste gjennomsnittet av periode 1 og periode 2 verdier mellom de to behandlingssekvensene.

For test av endring innen grupper Fortegntest vil bli brukt for ordnede kategoriske variabler og dikotome variabler og Fishers ikke-parametriske permutasjonstest for parede observasjoner for kontinuerlige variabler.

De manglende verdiene vil bli imputert ved å bruke stokastisk imputasjon (seed=99786) ved å bruke all tilgjengelig baseline og relevante oppfølgingsdata for alle effektanalyser.

Hovedanalysene vil bli utført på stokastiske imputerte verdier og sensitivitetsanalyser på komplett case og på siste observasjon videreført for primær effektvariabel. Baseline og demografiske variabler vil bli beskrevet for det totale utvalget.

Studien vil bli vurdert som positiv i tilfelle noen av de to primærvariablene når signifikansnivået under 0,025. For alle andre tester vil signifikansnivået 0,05 bli brukt. Alle signifikanstester vil være tosidige og alle analyser vil bli utført ved bruk av SAS® v9.4 eller senere (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).