Influence sur la toux et les symptômes des voies respiratoires par la capsaïcine orale

Il s'agit d'une étude clinique de phase 2 chez l'homme pour l'utilisation thérapeutique de Capsicum oleoresin - (capsaïcine) dans la toux chronique idiopathique (CIC). L'étude a un plan randomisé, en double aveugle et croisé. Pendant 4 semaines, les participants prennent soit des capsules actives (Capsicum oleoresin), soit des capsules placebo assorties. Cette période est suivie de 2 semaines de "lavage", puis de 4 semaines supplémentaires avec des capsules actives ou un placebo.

Le PMI

Les gélules molles utilisées dans l'étude sont facilement digérées dans l'estomac et contiennent des doses standardisées d'oléorésine de Capsicum avec le composant principal capsaïcine (8-méthyl-N-vanillyl-6-nonénamide) (à partir d'extrait de piment). Les capsules placebo sont remplies de sorbitol et de colorant.

L'oléorésine de capsicum et la capsaïcine se trouvent naturellement dans une variété de piments et l'utilisation des piments dans les aliments varie considérablement d'une partie du monde à l'autre. L'apport quotidien maximal de capsaïcine à partir d'oléorésine de Capsicum dans l'étude actuelle pourrait être dépassé plusieurs fois dans des pays comme le Mexique et la Thaïlande, mais il n'atteint pas ce niveau dans la plupart des pays occidentaux.

En accord avec l'effet connu de la capsaïcine topique sur les douleurs neuropathiques, l'effet attendu de la capsaïcine prise par voie orale est une désensibilisation. La capsaïcine désensibilise les récepteurs potentiels des récepteurs transitoires sensibles à la toux (TRPV1) et d'autres récepteurs TRP, suivi d'une diminution de la sensibilité réflexe de la toux et de la toux chez les patients atteints de CIC. La capsaïcine provoque une déplétion des neuropeptides conduisant à "l'épuisement" du récepteur avec une amélioration des symptômes chez les patients.

Dans la demande auprès de l'Agence suédoise des produits médicaux, les gélules, l'ingrédient actif du produit (API) et la formulation sont décrits en détail dans le dossier de produit médical expérimental (IMPD).

En résumé

• Fournisseur de matière première pour le produit oléorésine Capsicum/IMP : RANSOM ; Ltd, Londres, Royaume-Uni
• L'IMP est développé par RISE, Sodertalje, Suède
• Remplissage de gélules avec Capsicum oleoresin et placebo : Catalent Pharma Solutions, St Petersburg, Florida, USA
• Conditionnement en flacons de gélules avec IMP et placebo : par Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Stockholm, Suède
• Etiquetage : Tamro, Göteborg, Suède (prestataire indépendant de services logistiques pharmaceutiques). Chaque emballage sera étiqueté avec le code de l'étude, le numéro de randomisation, la forme posologique, la quantité, les instructions de dosage, le nom de l'investigateur, la date de péremption, les instructions de stockage.
• Stockage : à température ambiante à la clinique des allergies de l'hôpital universitaire Sahlgrenska et à Tamro, Göteborg, Suède
• Suivi indépendant de l'étude clinique par du personnel qualifié du Gothia Forum, Hôpital universitaire Sahlgrenska, Göteborg, Suède
• Un rapport de sécurité sera complété après la fin de l'étude et envoyé à l'autorité compétente concernée et au comité d'éthique

Population étudiée

60 patients atteints de CIC de la clinique externe de la clinique de l'asthme et des allergies, Hôpital universitaire Sahlgrenska, Göteborg, Suède sont inclus.

Étudier le design

La durée totale de l'étude pour chaque patient est de 24 heures + 10 semaines et comprend 6 visites. Lors de la première visite, des tests et des questionnaires sont évalués comme décrit ci-dessous (mesures des résultats) et les patients recueillent un moniteur de toux pour enregistrer la toux pendant 24 heures. Après retour du moniteur de toux, les patients commencent par 4 semaines de traitement actif ou de placebo. Ceci est suivi de 2 semaines de sevrage, puis les patients commencent par 4 semaines supplémentaires de traitement actif ou de placebo. Après cela, l'étude se termine. Le temps estimé pour chaque visite est de 2 heures.

Pendant les 2 premières semaines de chaque bras (actif ou placebo) de 4 semaines les patients prennent une gélule matin et soir. Pendant les 2 semaines suivantes, ils prennent 2 gélules matin et soir.

A chaque visite :

• Les patients répondent aux questionnaires LCQ-S, HARQ-S et notent également leur sévérité de la toux au cours des deux dernières semaines à l'aide d'une échelle EVA (0-100 mm)
• Un test de sensibilité à la toux est effectué avec un test d'inhalation de capsaïcine standardisé, évaluant la concentration de capsaïcine inhalée provoquant 2 toux (C2), 5 toux (C5) et 10 toux (C10)
• Fonction pulmonaire mesurée par spirométrie et oscillométrie impulsionnelle (IOS)
• La sensibilité à la douleur est évaluée par algométrie de pression à 4 points prédéfinis
• Les niveaux de capsaïcine/dihydrocapsaïcine dans les sérums sont mesurés

A 4 occasions :

1 : 24 heures avant tout traitement. 2 : au bout de 4 semaines de traitement actif ou placebo respectivement. 3 : au bout de 2 semaines rincer. 4 : au bout de 4 semaines de traitement actif ou placebo respectivement :

• La fraction d'oxyde nitrique expiré (FeNO) est mesurée
• Les particules dans l'air expiré (PExA) sont mesurées
• La fréquence de la toux pendant 24h est évaluée à l'aide du moniteur de toux LCM

Plan d'Analyse Statistique (PAS):

Toutes les analyses statistiques détaillées seront spécifiées dans une étude SAP distincte qui sera développée et finalisée.

Calcul de la taille de l'échantillon

Les calculs de taille d'échantillon pour les variables primaires LogC2 et LogC5 compte tenu des résultats obtenus dans une étude pilote antérieure sont décrits ci-après :

Pour atteindre la puissance de 0,80 avec une différence moyenne de LogC2 entre le traitement Actif-Placebo de 0,590 et un écart type pour la différence de 0,885, avec le test de permutation non paramétrique de Fisher bilatéral, alpha = 0,025, il faut 24 patients pour être inclus dans l'étude.

Afin d'atteindre la puissance de 0,80 avec une différence moyenne entre en LogC5 le traitement Active-Placebo de 0,425 et un écart type pour la différence moyenne de 0,911, avec le test de permutation non paramétrique de Fisher bilatéral, alpha = 0,025, 47 patients sont nécessaires pour être inclus dans l'étude.

Afin d'ajuster les abandons, 60 patients seront inclus dans cette étude. Méthodologie statistique Les analyses principales porteront sur la population ITT et des analyses complémentaires seront réalisées sur la population PP. Dans cette étude croisée, toutes les analyses principales seront ajustées des effets de période.

Pour les variables continues non normales, les variables catégorielles ordonnées et les variables dichotomiques, les analyses non paramétriques suivantes de la conception croisée pour le test entre la capsaïcine et le placebo seront utilisées, en ajustant les effets de période. La différence entre les valeurs de la période 2 et de la période 1 sera calculée et cette différence sera testée entre les séquences de traitement. Pour les variables continues, cette différence sera continue et analysée avec le test de permutation non paramétrique de Fisher. Pour les variables catégorielles ordonnées et les variables dichotomiques, cette différence sera une variable catégorique ordonnée et analysée avec le test du chi carré de Mantel-Haenszel.

Le test concernant l'effet de la capsaïcine par rapport au placebo sur les variables d'efficacité distribuées normalement sera effectué en utilisant des modèles linéaires généralisés pour une conception croisée, avec la séquence, la période et le groupe de traitement comme effets fixes. Code SAS pour l'analyse de données normalement distribuées :

PROC MIXTE ; CLASSE SEQ PÉRIODE PATIENT TRT ; MODÈLE Y=SEQ PÉRIODE TRT ; REPETED / TYPE=CS SUB=PATIENT(SEQ); COURS; La structure de variance-covariance la plus appropriée sera utilisée, qui pourrait être autre que la symétrie composée (CS) spécifiée dans le code ci-dessus.

Pour les variables continues, la distribution des variables sera donnée au départ, visite 2 et visite 4 et changement de départ aux visites 2 et 4 par le traitement à la capsaïcine et le placebo.

Un intervalle de confiance à 95 % pour la différence moyenne entre la capsaïcine et le traitement par placebo ajusté pour l'effet de période sera donné. Les résultats seront présentés sous forme de tableaux et de figures.

Toutes les variables catégorielles seront décrites par nombre et pourcentage, et toutes les variables continues par moyenne, écart-type, médiane, minimum et maximum.

L'effet d'entraînement pour les variables primaires sera analysé en testant la moyenne des valeurs de la période 1 et de la période 2 entre les deux séquences de traitement.

Pour le test de changement au sein des groupes, le test du signe sera utilisé pour les variables catégorielles ordonnées et les variables dichotomiques et le test de permutation non paramétrique de Fisher pour les observations appariées pour les variables continues.

Les valeurs manquantes seront imputées en utilisant l'imputation stochastique (graine = 99786) en utilisant toutes les données de référence et de suivi pertinentes disponibles pour toutes les analyses d'efficacité.

Les principales analyses seront effectuées sur des valeurs imputées stochastiques et des analyses de sensibilité sur le cas complet et sur la dernière observation reportée pour la variable d'efficacité primaire. Les variables de base et démographiques seront décrites pour l'échantillon total.

L'étude sera considérée comme positive si l'une des deux variables principales atteint le niveau de signification inférieur à 0,025. Pour tous les autres tests, le niveau de signification de 0,05 sera appliqué. Tous les tests de signification seront bilatéraux et toutes les analyses seront effectuées à l'aide de SAS® v9.4 ou version ultérieure (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).