Indflydelse på hoste og luftvejssymptomer ved oral capsaicin

Dette er et fase 2 klinisk studie i mennesker til terapeutisk brug af Capsicum oleoresin - (capsaicin) ved kronisk idiopatisk hoste (CIC). Studiet har et randomiseret, dobbeltblindt og cross-over design. I løbet af 4 uger tager deltagerne enten aktive kapsler (Capsicum oleoresin) eller matchende placebokapsler. Denne periode efterfølges af 2 ugers "udvaskning" og derefter yderligere 4 uger med aktive kapsler eller placebo.

IMP

De bløde gelkapsler, der blev brugt i undersøgelsen, er let fordøjelige i maven og indeholder standardiserede doser af Capsicum oleoresin med hovedkomponenten capsaicin (8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamid) (fra chiliekstrakt). Placebokapslerne er fyldt med sorbitol og farvestof.

Capsicum oleoresin og capsaicin findes naturligt i en række forskellige chilifrugter, og brugen af ​​chilipeber i fødevarer varierer meget mellem forskellige dele af verden. Det maksimale daglige indtag af capsaicin fra Capsicum oleoresin i den aktuelle undersøgelse kan overskrides mange gange i lande som Mexico og Thailand, men det når det niveau ikke i de fleste vestlige lande.

I overensstemmelse med den kendte effekt af topisk capsaicin til neuropatisk smerte, er den forventede effekt af oralt indtaget capsaicin desensibilisering. Capsaicin desensibiliserer de hostefølsomme transiente receptorpotentiale vanilloid-1-receptorer (TRPV1) og andre TRP-receptorer efterfulgt af nedsat hosterefleksfølsomhed og hoste hos patienter med CIC. Capsaicin forårsager udtømning af neuropeptider, hvilket fører til "udmattelse" af receptoren med forbedrede symptomer hos patienterne.

I ansøgningen til det svenske lægemiddelstyrelse er kapslerne, den aktive produktingrediens (API) og formuleringen udførligt beskrevet i det medicinske forsøgsdokument (IMPD).

Sammenfattende

• Leverandør af råmateriale til Capsicum oleoresin-produktet/IMP: LØSEBEHANDLING; Ltd, London, Storbritannien
• IMP er udviklet af RISE, Södertälje, Sverige
• Fyldning af kapsler med Capsicum oleoresin og placebo: Catalent Pharma Solutions, St. Petersburg, Florida, USA
• Pakning i flasker med kapsler med IMP og placebo: af Apotek Produktion & Laboratorier AB (APL), Stockholm, Sverige
• Mærkning: Tamro, Gøteborg, Sverige (en uafhængig udbyder af farmaceutiske logistiktjenester). Hver pakke vil være mærket med undersøgelseskode, randomiseringsnummer, doseringsform, mængde, doseringsinstruktioner, navn på investigator, udløbsdato, opbevaringsinstruktion.
• Opbevaring: i stuetemperatur på allergiklinikken på Sahlgrenska Universitetshospitalet og på Tamro, Gøteborg, Sverige
• Uafhængig overvågning af det kliniske studie af kvalificeret personale fra Gothia Forum, Sahlgrenska Universitetshospitalet, Göteborg, Sverige
• En sikkerhedsrapport vil blive udfyldt efter undersøgelsens afslutning og sendt til den relevante kompetente myndighed og den etiske komité

Studiepopulation

60 patienter med CIC fra ambulatoriet på astma- og allergiklinikken, Sahlgrenska Universitetshospitalet, Göteborg, Sverige er inkluderet.

Studere design

Den samlede undersøgelsestid for hver patient er 24 timer + 10 uger og inkluderer 6 besøg. Ved det første besøg vurderes tests og spørgeskemaer som beskrevet nedenfor (resultatmål), og patienterne indsamler en hostemonitor for at registrere hoste i løbet af 24 timer. Efter returnering af hostemonitoren starter patienterne med 4 ugers aktiv behandling eller placebo. Dette efterfølges af 2 ugers udvaskning og derefter starter patienterne med yderligere 4 ugers aktiv behandling eller placebo. Herefter slutter studiet. Estimeret tid for hvert besøg er 2 timer.

I løbet af de første 2 uger af hver arm (aktiv eller placebo) på 4 uger tager patienterne en kapsel morgen og aften. I løbet af de følgende 2 uger tager de 2 kapsler morgen og aften.

Ved hvert besøg:

• Patienterne besvarer spørgeskemaerne LCQ-S, HARQ-S og scorer også deres hostesværhedsgrad i løbet af de sidste to uger ved hjælp af en VAS-skala (0-100 mm)
• En hostefølsomhedstest udføres med en standardiseret capsaicin-inhalationstest, der vurderer koncentrationen af ​​inhaleret capsaicin, der forårsager 2 hoste (C2), 5 hoste (C5) og 10 hoste (C10)
• Lungefunktion målt med spirometri og impulsoscillometri (IOS)
• Smertefølsomhed vurderes med trykalgoritme på 4 foruddefinerede punkter
• Niveauer af capsaicin/dihydrocapsaicin i sera måles

Ved 4 muligheder:

1: 24 timer før enhver behandling. 2: efter henholdsvis 4 ugers aktiv behandling eller placebo. 3: udvask efter 2 uger. 4: efter henholdsvis 4 ugers aktiv behandling eller placebo:

• Fraktion af udåndet nitrogenoxid (FeNO) måles
• Partikler i udåndingsluft (PExA) måles
• Hostefrekvensen i løbet af 24 timer vurderes ved hjælp af LCM hostemonitor

Statistisk analyseplan (SAP):

Alle detaljerede statistiske analyser vil blive specificeret i en separat undersøgelse SAP, der udvikles og færdiggøres.

Beregning af prøvestørrelse

Stikprøvestørrelsesberegningerne for de primære variable LogC2 og LogC5 givet resultaterne opnået i en tidligere pilotundersøgelse er beskrevet i det følgende:

For at nå styrken på 0,80 med middelforskel i LogC2 mellem Active-Placebo-behandlingen på 0,590 og standardafvigelse for forskellen på 0,885, med to-halede Fishers ikke-parametriske permutationstest, alfa = 0,025, kræves 24 patienter for at indgå i undersøgelsen.

For at nå styrken på 0,80 med middelforskel mellem i LogC5 Active-Placebo-behandlingen på 0,425 og standardafvigelse for middelforskel på 0,911, med to-halede Fishers ikke-parametriske permutationstest, alfa = 0,025, kræves 47 patienter for at indgå i undersøgelsen.

For at korrigere for frafald vil 60 patienter blive inkluderet i denne undersøgelse. Statistisk metodologi Hovedanalyserne vil være på ITT-populationen, og komplementære analyser vil blive udført på PP-populationen. I denne krydsningsundersøgelse vil alle hovedanalyser blive justeret for periodeeffekter.

For ikke-normale kontinuerte variable, ordnede kategoriske variable og dikotome variable vil følgende ikke-parametriske analyser af cross-over-design til test mellem Capsaicin og Placebo blive brugt, justeret for periodeeffekter. Forskellen mellem periode 2 og periode 1 værdier vil blive beregnet, og denne forskel vil blive testet mellem behandlingssekvenserne. For kontinuerte variabler vil denne forskel være kontinuerlig og analyseret med Fishers ikke-parametriske permutationstest. For ordnede kategoriske variable og dikotome variable vil denne forskel være en ordnet kategorisk variabel og analyseret med Mantel-Haenszel chi-square test.

Testen vedrørende effekten af ​​Capsaicin vs Placebo på normalfordelte effektvariabler vil blive udført ved at bruge generaliserede lineære modeller for cross-over design, med sekvens, periode og behandlingsgruppe som faste effekter. SAS-kode til analyse af normalfordelte data:

PROC BLANDET; KLASSE SEQ PATIENTPERIODE TRT; MODEL Y=SEQ PERIOD TRT; REPEATED / TYPE=CS SUB=PATIENT(SEQ); LØB; Den mest passende varians-kovariansstruktur vil blive brugt, som kan være af andet end Compound Symmetry (CS), der er angivet i koden ovenfor.

For kontinuerte variabler vil fordelingen af ​​variablerne blive givet ved baseline, besøg 2 og besøg 4 og ændres fra baseline til besøg 2 og 4 ved Capsaicin-behandling og placebo.

95 % konfidensinterval for den gennemsnitlige forskel mellem Capsaicin og placebobehandling justeret for periodeeffekt vil blive givet. Resultaterne vil blive præsenteret i både tabeller og figurer.

Alle kategoriske variable vil blive beskrevet efter antal og procent, og alle kontinuerte variabler med middelværdi, standardafvigelse, median, minimum og maksimum.

Overførselseffekten for de primære variable vil blive analyseret ved at teste middelværdien af ​​periode 1 og periode 2 værdier mellem de to behandlingssekvenser.

Til test af ændring inden for grupper vil der blive brugt tegntest for ordnede kategoriske variable og dikotome variable og Fishers ikke-parametriske permutationstest for parrede observationer for kontinuerte variable.

De manglende værdier vil blive imputeret ved at bruge stokastisk imputation (seed=99786) ved at bruge alle tilgængelige baseline og relevante opfølgningsdata for alle effektivitetsanalyser.

De vigtigste analyser vil blive udført på stokastiske imputerede værdier og følsomhedsanalyser på komplet case og på sidste observation videreført for primær effektivitetsvariabel. Baseline og demografiske variabler vil blive beskrevet for den samlede stikprøve.

Undersøgelsen vil blive betragtet som positiv, hvis nogen af ​​de to primære variable når signifikansniveauet under 0,025. For alle andre test anvendes signifikansniveauet 0,05. Alle signifikanstests vil være tosidede, og alle analyser vil blive udført ved at bruge SAS® v9.4 eller senere (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).