重度の男性因子不妊症のない患者における体外受精と細胞質内精子注入 (INVICSI)

バックグラウンド

単一の精子を卵母細胞に注入する卵細胞質内精子注入法 (ICSI) の使用は、25 年以上前に ICSI で妊娠した子供の最初の報告以来、世界中で徐々に増加しています (Palermo et al. 1992)。 European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) および The International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) からの最新のレポートによると、標準的な IVF は現在、新鮮な生殖補助技術 (ART) サイクルの 3 分の 1 で使用されています。サイクルの 3 分の 2 に相当します (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017)。 ICSI は当初、重度の男性因子不妊症の不妊治療に使用されていました。 しかし、何年にもわたって、原因不明の不妊症、混合因子不妊症、または軽度の男性因子不妊症などの他の適応症に ICSI を使用する方向への移行が起こっています (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016)。 現在、非男性因子不妊の場合に、従来の IVF よりも ICSI を使用した方が良い結果が得られるという明確な証拠はありません (van Rumste et al., 2003)。 415 組のカップルを対象とした 2001 年のランダム化比較試験 (RCT) では、従来の IVF 後の受精率と着床率が ICSI よりも優れていることが報告されました (Bhattacharya et al., 2001)。 対照的に、21～44 歳の 35 人の女性を対象とした別の以前の前向き研究では、標準的な IVF で処理された兄弟卵母細胞と比較して、ICSI 後の受精率が高いことがわかりました (Khamsi et al., 2001)。 非男性因子不妊症の女性 745 人を対象としたレトロスペクティブ研究では、40 歳以上の女性において従来の IVF よりも ICSI の利点はないと報告されました (Tannus et al., 2017)。 これに沿って、単一の卵母細胞が回収されたいわゆる応答不良者は、2015 年のレトロスペクティブ研究で、IVF および ICSI 後に同様の生殖結果を示すことが示されました (Sfontouris et al., 2015)。 不妊治療中のカップル/女性の IVF および ICSI 後の転帰を、重度の男性因子不妊症以外の適応症および主要評価項目としての生児出生率と比較した RCT は完全に欠落しています。 それにもかかわらず、この集団における ICSI の使用は増加し続けています。

したがって、重度の男性因子不妊症のない患者において、ICSI が標準的な IVF と比較してより高い生児出生率をもたらすかどうかを判断するために、慎重に設計された RCT が必要です。

メソッド

研究デザイン:

この研究は、デンマークの 6 つの公立不妊治療クリニックが参加する多施設無作為対照試験です。 すべての診療所は大学病院の設定の一部であり、すべての病院はデンマークの公的医療制度に従って標準化された治療を行っています。

参加者：

デンマークの 4 つの公立不妊治療クリニックでの最初の不妊治療のために紹介されたすべての女性は、適格性についてスクリーニングされます。 「適格性」の下の適格な患者の基準を参照してください。

スクリーニングと包含:

適格である可能性のある患者は、不妊治療クリニックでの最初の診察時に、治験責任医師から研究に関する口頭および書面による情報を受け取ります。 ICSI または従来の IVF への参加者の組み入れと無作為化は、排卵誘発剤が処方された後、IVF/ICSI 手順の前に行われます。 試験への参加を希望する女性/カップルは、登録前にインフォームド コンセント フォームに署名するよう求められます。 情報を受け取ってから研究への参加を希望するかどうかを決定するまでに、少なくとも 2 日間の猶予があります。

無作為化とデータ管理:

独立した統計学者が、2 つのアーム (IVF と ICSI) の間で I:I の比率でコンピューター生成のランダム化スキームを作成し、治療の割り当てを確実に隠蔽しました。 ランダム化には、4 ～ 12 の可変サイズの並べ替えられたブロックが使用されます。 無作為化スキームは、不妊治療クリニックと年齢 (3 つの年齢グループ: 18-25、26-37、および 38-41) によって階層化され、IVF と ICSI を受ける参加者の数が各階層内で厳密にバランスが取れていることを確認します。

各研究施設から指定された医師または看護師が任命されます。 任命された看護師/医師は、治験実施施設に登録されている新しい患者の割り当てを取得します。 割り当ては、研究中のデータ収集にも使用されるオンライン プラットフォーム REDCap で取得されます。 REDCap データベースには完全な監査証跡があり、試験で使用された匿名の被験者 ID 番号に基づいています。

統計分析：

ITT分析とプロトコルごとの分析が実行されます。 ベースラインの特性と結果は、必要に応じて交絡効果の可能性を制御しながら、連続変数とカテゴリ変数の t 検定、Mann-Whitney U 検定、カイ 2 乗検定、またはロジスティック回帰分析を使用して比較されます。 ≤ 0.05 の P 値は、統計的に有意と見なされます。 統計分析は、研究者と統計の専門家によって行われます。 一次RCT分析は、グループの割り当てを知らされていない独立した統計学者によって実行されます。

サンプルサイズの計算:

1回目のOPUから移植可能な受精卵の全てを移植した場合の初産率は、従来のIVF群で45%、ICSI群で55%に設定されています。 これは検出力が 80%、両側 p 値が 5% の優位性試験です。 サンプルサイズは、各グループで 392 人の患者と推定されます。 無作為化後の除外率は 5% と予想され、合計 824 人の患者が得られます。

介入：

参加者は、無作為化によって決定される従来の IVF または ICSI 治療を受けます。 どちらの治療も、治験施設での標準的な治療計画の一部です。

不妊治療：

女性は、卵巣刺激のための短いゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アンタゴニスト プロトコルまたは長い GnRH アゴニスト プロトコルのいずれかで治療されています。 制御された卵巣刺激、経膣超音波検査、および排卵トリガーの両方が、試験サイトでの通常の毎日の実践に従って行われ、排卵トリガーは、最低 2 ～ 3 個の卵胞が 17 mm 以上である場合に処方されます。 成熟した卵胞が 1 つしかない女性にも、排卵誘発剤が処方されることがあります。

OPU は、排卵誘発剤を投与してから 36±2 時間後に実行されます。 卵母細胞の授精は、試験施設で確立された手順を使用して、無作為化に従って IVF または ICSI になります。 ただし、IVF アームでの短時間の授精は許可されていません。 胚培養と黄体期のサポートは、各治験施設での通常の手順に従います。 胚盤胞移植は 5 日目に行われます。卵巣予備能が乏しく、回収された卵母細胞が少ない (≤4) 患者は、臨床診療に従って 2 日目または 3 日目に移植が許可されます。 単一胚移植が計画されています。 良質の余剰胚盤胞は、5 日目または 6 日目にガラス化されます。 移植と凍結保存は、各治験実施施設での通常の慣行に従って行われます。 卵巣過剰刺激症候群（OHSS）のリスクによりすべての胚盤胞が完全に凍結された場合、女性は試験から除外されません。 すべての胚盤胞または予備の胚盤胞がガラス化されている場合、これらは、各試験サイトでの毎日の慣行に従って、後続の FET サイクルに転送されます (つまり、自然なサイクル、置換または刺激された FET サイクル)。

尿妊娠検査または血清妊娠検査は、胚移植の 11 ～ 16 日後に行われます。 妊娠が達成された場合は、経膣超音波スキャンを妊娠 7 ～ 9 週目に実施し、進行中の子宮内妊娠を確認します。

女性は、クリニックでの通常の手順と同様に、妊娠の結果をクリニックに通知するよう求められます。

結果:

「アウトカム対策」をご覧ください。

副作用/リスク:

IVF と ICSI の両方が、卵母細胞を受精させるためにクリニックで日常的に使用されています。 IVF と ICSI の両方で、卵母細胞の受精が不十分または受精しないリスクが存在します。 どちらの受精方法も不妊治療クリニックの標準治療の一部であるため、研究参加者のリスクは、研究に参加していない患者と比較して高くないと考えられます。

倫理と承認:

この研究は、ヘルシンキ宣言の倫理原則に従って実施されます。

承認については、「監視」を参照してください。