In vitro fertilizace versus intracytoplazmatická injekce spermií u pacientů bez závažné mužské neplodnosti (INVICSI)

Pozadí

Od první zprávy o ICSI počatém dítěti před více než 25 lety se na celém světě postupně zvyšuje používání intracytoplazmatické injekce spermie (ICSI) s injekcí jedné spermie do oocytu (Palermo et al. 1992). Nejnovější zprávy Evropské společnosti pro lidskou reprodukci a embryologii (ESHRE) a Mezinárodního výboru pro monitorovací technologie asistované reprodukce (ICMART) ukazují, že standardní IVF se nyní používá v jedné třetině cyklů čerstvé technologie asistované reprodukce (ART), zatímco účty ICSI pro celé dvě třetiny cyklů (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI byla původně používána při léčbě neplodnosti u těžké mužské faktorové neplodnosti. V průběhu let však došlo k posunu směrem k používání ICSI pro jiné indikace, jako je nevysvětlitelná neplodnost, neplodnost se smíšeným faktorem nebo mírná neplodnost mužského faktoru (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). Dnes neexistuje žádný jasný důkaz, že použití ICSI oproti konvenčnímu IVF v případech neplodnosti jiného než mužského faktoru přináší lepší výsledky (van Rumste et al., 2003). V randomizované kontrolované studii (RCT) z roku 2001 zahrnující 415 párů byla hlášena lepší míra oplodnění a implantace po konvenčním IVF ve srovnání s ICSI (Bhattacharya et al., 2001). Naproti tomu jiná dřívější prospektivní studie zahrnující 35 žen ve věku 21–44 let zjistila lepší míru oplodnění po ICSI ve srovnání se sourozeneckými oocyty léčenými standardním IVF (Khamsi et al., 2001). Retrospektivní studie zahrnující 745 žen s neplodností jiného než mužského původu neuvedla žádnou výhodu ICSI oproti konvenčnímu IVF u žen ve věku 40 let nebo starších (Tannus et al., 2017). V souladu s tím bylo v retrospektivní studii z roku 2015 prokázáno, že takzvaní slabí respondéři s jediným získaným oocytem mají podobné reprodukční výsledky po IVF a ICSI (Sfontouris et al., 2015). Zcela chybí RCT porovnávající výsledky po IVF a ICSI u párů/žen v léčbě neplodnosti s jinými indikacemi, než je závažná mužská faktorová neplodnost a s četností živých porodů jako primárním cílovým parametrem. Navzdory tomu se používání ICSI v této populaci neustále zvyšuje.

Proto je zaručena pečlivě navržená RCT, aby se zjistilo, zda ICSI vede k vyšší porodnosti ve srovnání se standardním IVF u pacientů bez těžké mužské faktorové neplodnosti.

Metody

Studovat design:

Tato studie je multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie, které se účastní šest veřejných klinik zaměřených na neplodnost v Dánsku. Všechny kliniky jsou součástí prostředí univerzitní nemocnice a všechny nemocnice provádějí standardizovanou léčbu podle systému veřejné zdravotní péče v Dánsku.

Účastníci:

Všechny ženy doporučené ke své první léčbě neplodnosti na čtyřech veřejných klinikách pro léčbu neplodnosti v Dánsku budou podrobeny screeningu pro způsobilost. Kritéria pro způsobilé pacienty naleznete v části „Vhodnost“.

Screening a zařazení:

Pacienti, kteří jsou potenciálně způsobilí, obdrží ústní a písemné informace o studii od zkoušejících během první konzultace na klinice pro plodnost. Zařazení a randomizace účastnic buď do ICSI nebo konvenčního IVF se uskuteční po předepsání spouštěče ovulace a před postupem IVF/ICSI. Ženy/páry, které se chtějí zúčastnit studie, jsou požádány, aby před registrací podepsaly informovaný souhlas. Mezi obdržením informací a rozhodnutím, zda se chtějí studie zúčastnit, nebo ne, budou mít minimálně dva dny.

Randomizace a správa dat:

Nezávislý statistik připravil počítačem generované randomizační schéma v poměru I:I mezi dvěma rameny (IVF a ICSI), které zajišťuje utajení přidělení léčby. Pro randomizaci se používají permutované bloky proměnné velikosti mezi 4 a 12. Randomizační schéma je stratifikováno podle kliniky plodnosti a věku (tři věkové skupiny: 18-25, 26-37 a 38-41), aby se zajistilo, že počet účastníků, kteří dostávají IVF a ICSI, je v každé vrstvě těsně vyvážený.

Z každého studijního místa je jmenován určený lékař nebo sestra. Jmenovaná sestra/lékař získá přidělení nových pacientů, kteří jsou zapsáni na místě jejich studie. Alokace se získává v online platformě REDCap, která se také používá pro sběr dat během studie. Databáze REDCap má kompletní auditní záznam a je založena na anonymních identifikačních číslech subjektů použitých ve studii.

Statistická analýza:

Bude provedena ITT analýza a analýza podle protokolu. Základní charakteristiky a výsledky budou porovnávány pomocí t-testu, Mann-Whitneyho U testu nebo chí-kvadrát testů pro spojité a kategorické proměnné nebo logistické regresní analýzy, kde je to vhodné, kontrolující možné matoucí účinky. P-hodnoty ≤ 0,05 budou považovány za statisticky významné. Statistické analýzy bude provádět řešitel spolu se statistickými experty. Primární RCT analýza bude provedena nezávislým statistikem zaslepeným vůči alokaci do skupin.

Vzorový výpočet velikosti:

Podíl prvních živě narozených dětí po transferu až všech přenositelných embryí z prvního OPU je stanoven na 45 % ve skupině konvenčního IVF a 55 % ve skupině ICSI. Jedná se o zkoušku nadřazenosti se silou 80 % a 2-strannou p-hodnotou 5 %. Velikost vzorku se odhaduje na 392 pacientů v každé skupině. Očekává se, že postrandomizační vyloučení bude 5 %, což má za následek celkem 824 pacientů.

Zásah:

Účastníci obdrží konvenční léčbu IVF nebo ICSI, jak bylo určeno randomizací. Obě léčby jsou součástí standardních léčebných režimů na zkušebních místech.

Léčba plodnosti:

Ženy byly léčeny buď krátkým protokolem antagonisty gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH), nebo dlouhým protokolem agonisty GnRH pro stimulaci vaječníků. Jak řízená ovariální stimulace, transvaginální ultrazvuková vyšetření, tak spouštění ovulace se provádějí podle obvyklé denní praxe na zkušebních místech s předepsaným spouštěním ovulace, když minimálně dva až tři folikuly měří 17 mm nebo více. Ženám s pouze jedním zralým folikulem může být také předepsán spouštěč ovulace.

OPU se provádí 36±2 hodiny po podání spouštěče ovulace. Inseminace oocytů bude IVF nebo ICSI podle randomizace za použití zavedených postupů na zkušebních místech. Krátkodobá inseminace v rameni IVF však není povolena. Kultivace embrya a podpora luteální fáze se budou řídit obvyklými postupy v každém místě studie. Přenos blastocyst se provádí 5. den. Pacientkám se špatnou ovariální rezervou a malým počtem získaných oocytů (≤4) je podle klinické praxe umožněn přenos 2. nebo 3. den. Plánují se transfery jednotlivých embryí. Přebytečné blastocysty dobré kvality se 5. nebo 6. den vitrifikují. Přenos a kryokonzervace se provádějí podle obvyklé praxe na každém zkušebním místě. V případech s úplným zmrazením všech blastocyst kvůli riziku ovariálního hyperstimulačního syndromu (OHSS) nejsou ženy ze studie vyloučeny. V případech, kdy jsou všechny blastocysty nebo náhradní blastocysty vitrifikovány, jsou přeneseny v následných cyklech FET podle každodenní praxe na každém zkušebním místě (tj. přirozené cykly, substituované nebo stimulované cykly FET).

Těhotenský test z moči nebo sérový těhotenský test se provádí 11-16 dní po přenosu embrya. Pokud je dosaženo těhotenství, provede se transvaginální ultrazvukové vyšetření v 7.–9. týdnu těhotenství, aby se potvrdilo probíhající a intrauterinní těhotenství.

Ženy budou požádány, aby informovaly kliniku o výsledku těhotenství, jak je na klinice obvyklé.

výsledky:

Viz "Výsledná opatření".

Nežádoucí účinky/rizika:

Jak IVF, tak ICSI se na klinice běžně používají k oplodnění oocytů. Riziko špatného nebo žádného oplodnění oocytů existuje jak u IVF, tak u ICSI. Vzhledem k tomu, že obě metody oplodnění jsou součástí standardní léčby na klinikách pro léčbu neplodnosti, není riziko pro účastníky studie považováno za vyšší ve srovnání s pacientkami, které se studie neúčastní.

Etika a schválení:

Studie bude provedena v souladu s etickými zásadami uvedenými v Helsinské deklaraci.

Schválení naleznete v části „Dohled“.