Fécondation in vitro versus injection intracytoplasmique de spermatozoïdes chez des patients sans infertilité masculine sévère (INVICSI)

Arrière plan

Partout dans le monde, l'utilisation de l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI) avec l'injection d'un seul spermatozoïde dans un ovocyte a progressivement augmenté depuis le premier rapport d'un enfant conçu par ICSI il y a plus de 25 ans (Palermo et al. 1992). Les derniers rapports de la Société européenne de reproduction humaine et d'embryologie (ESHRE) et de l'International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART) montrent que la FIV standard est désormais utilisée dans un tiers des nouveaux cycles de technologie de procréation assistée (ART), alors que l'ICSI représente pendant les deux tiers des cycles (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). L'ICSI a été initialement utilisé dans le traitement de la fertilité avec une infertilité masculine sévère. Cependant, au fil des ans, une évolution vers l'utilisation de l'ICSI pour d'autres indications telles que l'infertilité inexpliquée, l'infertilité mixte ou l'infertilité masculine légère s'est produite (Boulet et al., 2015 ; Dyer et al., 2016). Aujourd'hui, il n'y a aucune preuve claire que l'utilisation de l'ICSI plutôt que la FIV conventionnelle dans les cas d'infertilité non masculine donne de meilleurs résultats (van Rumste et al., 2003). Dans un essai contrôlé randomisé (ECR) de 2001 incluant 415 couples, de meilleurs taux de fécondation et d'implantation après une FIV conventionnelle par rapport à l'ICSI ont été rapportés (Bhattacharya et al., 2001). En revanche, une autre étude prospective antérieure portant sur 35 femmes âgées de 21 à 44 ans a trouvé un meilleur taux de fécondation après ICSI par rapport aux ovocytes de la fratrie traités par FIV standard (Khamsi et al., 2001). Une étude rétrospective portant sur 745 femmes atteintes d'infertilité non masculine n'a rapporté aucun avantage de l'ICSI par rapport à la FIV conventionnelle chez les femmes âgées de 40 ans ou plus (Tannus et al., 2017). Dans cette optique, les soi-disant mauvais répondeurs avec un seul ovocyte récupéré ont montré des résultats reproducteurs similaires après FIV et ICSI dans une étude rétrospective de 2015 (Sfontouris et al., 2015). Les ECR comparant les résultats après FIV et ICSI chez les couples/femmes en traitement de fertilité avec d'autres indications que l'infertilité masculine sévère et avec le taux de naissances vivantes comme critère principal sont totalement absents. Malgré cela, l'utilisation de l'ICSI dans cette population ne cesse d'augmenter.

Par conséquent, un ECR soigneusement conçu pour déterminer si l'ICSI entraîne des taux de naissances vivantes plus élevés par rapport à la FIV standard chez les patients sans stérilité masculine sévère est justifié.

Méthodes

Étudier le design:

Cette étude est un essai multicentrique, randomisé et contrôlé auquel participent six cliniques publiques de fertilité au Danemark. Toutes les cliniques font partie d'un hôpital universitaire et tous les hôpitaux effectuent des traitements standardisés selon le système de santé publique au Danemark.

Intervenants :

Toutes les femmes référées pour leur premier traitement de fertilité dans quatre cliniques publiques de fertilité au Danemark seront examinées pour déterminer leur éligibilité. Veuillez consulter les critères pour les patients éligibles sous "Eligibilité".

Dépistage et inclusion :

Les patients potentiellement éligibles recevront des informations verbales et écrites sur l'étude par les investigateurs lors de leur première consultation à la clinique de fertilité. L'inclusion et la randomisation des participants à l'ICSI ou à la FIV conventionnelle auront lieu après la prescription du déclencheur d'ovulation et avant la procédure de FIV/ICSI. Les femmes/couples qui souhaitent participer à l'essai sont invités à signer un formulaire de consentement éclairé avant l'inscription. Ils disposeront d'un minimum de deux jours entre la réception de l'information et la décision de participer ou non à l'étude.

Randomisation et gestion des données :

Un statisticien indépendant a préparé un schéma de randomisation généré par ordinateur dans un rapport I:I entre les deux bras (FIV et ICSI) assurant la dissimulation de l'attribution du traitement. Des blocs permutés de taille variable entre 4 et 12 sont utilisés pour la randomisation. Le schéma de randomisation est stratifié par clinique de fertilité et par âge (trois groupes d'âge : 18-25, 26-37 et 38-41) pour garantir que le nombre de participants recevant une FIV et une ICSI soit étroitement équilibré au sein de chaque strate.

Un médecin ou une infirmière désigné de chaque site d'étude est nommé. L'infirmier/médecin désigné obtient l'affectation des nouveaux patients en cours d'inscription sur son site d'essai. L'attribution est obtenue dans la plateforme en ligne REDCap qui est également utilisée pour la collecte de données au cours de l'étude. La base de données REDCap a une piste d'audit complète et est basée sur des numéros d'identification de sujet anonymes utilisés dans l'essai.

Analyses statistiques:

Une analyse ITT et une analyse per-protocole seront effectuées. Les caractéristiques de base et les résultats seront comparés à l'aide du test t, du test U de Mann-Whitney ou des tests du chi carré pour les variables continues et catégorielles ou une analyse de régression logistique, en contrôlant les éventuels effets de confusion, le cas échéant. Les valeurs P ≤ 0,05 seront considérées comme statistiquement significatives. Les analyses statistiques seront effectuées par un enquêteur en collaboration avec des experts en statistique. L'analyse RCT primaire sera effectuée par un statisticien indépendant aveugle à l'attribution des groupes.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Le taux de premières naissances vivantes après transfert de la totalité des embryons transférables de la première OPU est fixé à 45 % dans le groupe FIV conventionnelle et 55 % dans le groupe ICSI. Il s'agit d'un essai de supériorité avec une puissance de 80 % et une valeur p bilatérale de 5 %. La taille de l'échantillon est estimée à 392 patients dans chaque groupe. L'exclusion post-randomisation devrait être de 5 %, soit un total de 824 patients.

Intervention:

Les participants recevront un traitement conventionnel de FIV ou d'ICSI tel que déterminé par randomisation. Les deux traitements font partie des schémas thérapeutiques standard sur les sites d'essai.

Le traitement de fertilité :

Les femmes ont été traitées selon un protocole court antagoniste de la gonadolibérine (GnRH) ou un protocole long agoniste de la GnRH pour la stimulation ovarienne. La stimulation ovarienne contrôlée, les examens échographiques transvaginaux et le déclenchement de l'ovulation sont effectués selon la pratique quotidienne habituelle sur les sites d'essai avec un déclenchement de l'ovulation prescrit lorsqu'un minimum de deux à trois follicules mesurent 17 mm ou plus. Les femmes avec un seul follicule mature peuvent également se voir prescrire le déclencheur d'ovulation.

L'OPU est effectuée 36 ± 2 heures après l'administration du déclencheur d'ovulation. L'insémination des ovocytes sera une FIV ou une ICSI selon la randomisation, en utilisant des procédures établies sur les sites d'essai. Cependant, l'insémination de courte durée dans le bras FIV n'est pas autorisée. La culture embryonnaire et le soutien de la phase lutéale suivront les procédures habituelles sur chaque site d'essai. Le transfert de blastocyste est effectué au jour 5. Les patientes ayant une faible réserve ovarienne et peu d'ovocytes récupérés (≤4) sont autorisées à transférer le jour 2 ou 3 selon la pratique clinique. Des transferts d'embryons uniques sont prévus. Les blastocystes excédentaires de bonne qualité sont vitrifiés au jour 5 ou 6. Le transfert et la cryoconservation sont effectués selon les pratiques habituelles sur chaque site d'essai. En cas de gel total de tous les blastocystes en raison du risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO), les femmes ne sont pas exclues de l'essai. Dans les cas où tous les blastocystes ou blastocystes de rechange sont vitrifiés, ceux-ci sont transférés dans les cycles FET suivants conformément à la pratique quotidienne sur chaque site d'essai (c'est-à-dire cycles naturels, cycles FET substitués ou stimulés).

Un test de grossesse urinaire ou un test de grossesse sérique est effectué 11 à 16 jours après le transfert d'embryon. Si une grossesse est atteinte, une échographie transvaginale est effectuée à la semaine de grossesse 7-9 pour confirmer une grossesse en cours et intra-utérine.

Les femmes seront invitées à informer la clinique du résultat de la grossesse, comme c'est la procédure habituelle à la clinique.

Résultats :

Veuillez consulter « Mesures des résultats ».

Effets secondaires / risques :

La FIV et l'ICSI sont couramment utilisées en clinique pour féconder les ovocytes. Le risque de faible ou d'absence de fécondation des ovocytes existe à la fois pour la FIV et l'ICSI. Étant donné que les deux méthodes de fécondation font partie du traitement standard dans les cliniques de fertilité, le risque pour les participants à l'étude n'est pas considéré comme plus élevé par rapport aux patients qui ne participent pas à l'étude.

Éthique et approbations :

L'étude sera réalisée conformément aux principes éthiques de la Déclaration d'Helsinki.

Pour les approbations, veuillez consulter « Supervision ».