In vitro megtermékenyítés versus intracitoplazmatikus spermainjekció olyan betegeknél, akiknél nincs súlyos férfifaktoros meddőség (INVICSI)

Háttér

Világszerte az intracitoplazmatikus spermium-injekció (ICSI) alkalmazása egyetlen spermium petesejtekbe történő befecskendezésével fokozatosan növekedett azóta, hogy több mint 25 évvel ezelőtt az ICSI által fogantatott gyermekről szóló első jelentést közölték (Palermo et al. 1992). Az Európai Humán Reprodukciós és Embriológiai Társaság (ESHRE) és az Asszisztált Reprodukciós Technológiákat Figyelő Nemzetközi Bizottság (ICMART) legfrissebb jelentései azt mutatják, hogy a standard IVF-et a friss asszisztált reprodukciós technológiai (ART) ciklusok egyharmadában alkalmazzák, míg az ICSI szerint a ciklusok kétharmadára (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). Az ICSI-t kezdetben súlyos férfifaktoros meddőség kezelésében használták. Az évek során azonban elmozdulás történt az ICSI alkalmazása felé más indikációk esetén is, mint például a megmagyarázhatatlan meddőség, vegyes faktorú meddőség vagy enyhe férfi faktorú meddőség (Boulet és mtsai, 2015; Dyer és mtsai, 2016). Ma nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az ICSI alkalmazása a hagyományos IVF-el szemben nem férfi faktoros meddőség esetén jobb eredményeket adna (van Rumste és mtsai, 2003). Egy 2001-ben végzett randomizált kontrollált vizsgálatban (RCT), amelyben 415 pár vett részt, jobb megtermékenyítési és beültetési arányról számoltak be a hagyományos IVF után, mint az ICSI-nél (Bhattacharya et al., 2001). Ezzel szemben egy másik korábbi prospektív vizsgálat, amelyben 35, 21-44 éves nő vett részt, jobb megtermékenyítési arányt talált ICSI után, mint a standard IVF-el kezelt testvérpetesejtek (Khamsi és mtsai, 2001). Egy retrospektív vizsgálat, amelyben 745 nem férfifaktoros meddőségben szenvedő nő vett részt, nem számolt be az ICSI-nek a hagyományos IVF-hez képest előnyéről 40 éves vagy annál idősebb nőknél (Tannus et al., 2017). Ezzel összhangban egy 2015-ös retrospektív vizsgálatban az úgynevezett gyengén reagálók, akiknek egyetlen petesejteket kinyertek, hasonló reproduktív eredményeket mutattak az IVF és az ICSI után (Sfontouris et al., 2015). Teljesen hiányoznak azok az RCT-k, amelyek összehasonlítják az IVF és az ICSI kimenetelét olyan párok/nők termékenységi kezelésében, akik nem súlyos férfifaktoros meddőséget és az élveszületési arányt elsődleges végpontként határozzák meg. Ennek ellenére az ICSI használata ebben a populációban folyamatosan növekszik.

Ezért indokolt egy gondosan megtervezett RCT annak megállapítására, hogy az ICSI magasabb élveszületési arányt eredményez-e a standard IVF-hez képest olyan betegeknél, akiknél nincs súlyos férfifaktoros meddőség.

Mód

Dizájnt tanulni:

Ez a tanulmány egy többközpontú, randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyben hat dániai termékenységi klinika vesz részt. Minden klinika egy egyetemi kórház része, és minden kórház standardizált kezelést végez a dán közegészségügyi rendszer szerint.

Résztvevők:

Minden nőt, akit első termékenységi kezelésre küldenek be négy dániai állami termékenységi klinikára, átvizsgálják a jogosultság szempontjából. Kérjük, tekintse meg a jogosult betegek kritériumait a „Jogosultság” részben.

Szűrés és felvétel:

A potenciálisan jogosult betegek szóbeli és írásbeli tájékoztatást kapnak a vizsgálatról a vizsgálóktól a termékenységi klinikán történő első konzultáció alkalmával. A résztvevők bevonása és véletlenszerű besorolása akár az ICSI-be, akár a hagyományos IVF-be az ovulációs trigger előírása után és az IVF/ICSI eljárás előtt történik. A vizsgálatban részt venni kívánó nőket/párokat kérjük, hogy a beiratkozás előtt írjanak alá egy beleegyező nyilatkozatot. Legalább két nap áll rendelkezésére az információ kézhezvétele és annak eldöntése között, hogy részt kívánnak-e venni a vizsgálatban vagy sem.

Randomizálás és adatkezelés:

Egy független statisztikus számítógéppel generált randomizációs sémát készített a két kar (IVF és ICSI) közötti I:I arányban, biztosítva a kezelés elosztásának elrejtését. A véletlenszerűsítéshez 4 és 12 közötti változó méretű permutált blokkokat használnak. A randomizációs séma termékenységi klinika és életkor szerint van rétegezve (három korcsoport: 18-25, 26-37 és 38-41), hogy biztosítsa, hogy az IVF-ben és ICSI-ben részesülő résztvevők száma szorosan kiegyensúlyozott legyen az egyes rétegeken belül.

Minden vizsgálati helyszínről egy kijelölt orvost vagy nővért neveznek ki. A kijelölt ápolónő/orvos megkapja a vizsgálati helyére beíratott új betegek kiosztását. Az allokáció a REDCap online platformon történik, amelyet a vizsgálat során adatgyűjtésre is használnak. A REDCap adatbázis teljes ellenőrzési nyomvonalat tartalmaz, és a vizsgálat során használt anonim alanyazonosító számokon alapul.

Statisztikai analízis:

ITT analízist és protokollonkénti elemzést végeznek. Az alapjellemzőket és az eredményeket t-próbával, Mann-Whitney U-próbával vagy khi-négyzet teszttel kell összehasonlítani a folytonos és kategorikus változók vagy logisztikus regressziós elemzés segítségével, ahol szükséges, ellenőrizve a lehetséges zavaró hatásokat. A ≤ 0,05 P-értékek statisztikailag szignifikánsnak minősülnek. A statisztikai elemzéseket egy vizsgáló, statisztikai szakértőkkel közösen végzi. Az elsődleges RCT elemzést egy független statisztikus végzi el, aki nem ismeri a csoportkiosztást.

Mintaméret számítás:

Az első élveszületések arányát az első OPU-ból legfeljebb az összes átvihető embrió átvitele után a hagyományos IVF csoportban 45%-ban, az ICSI csoportban pedig 55%-ban állapították meg. Ez egy felsőbbrendűségi próba 80%-os erővel és 5%-os kétoldalú p-értékkel. A mintanagyság becslések szerint minden csoportban 392 beteg. A randomizálás utáni kizárás várhatóan 5%-os lesz, így összesen 824 beteg lesz.

Közbelépés:

A résztvevők hagyományos IVF- vagy ICSI-kezelésben részesülnek a randomizáció alapján. Mindkét kezelés a vizsgálati helyeken szokásos kezelési rend részét képezi.

A termékenységi kezelés:

A nőket vagy egy rövid gonadotropin-releasing hormon (GnRH)-antagonista protokoll, vagy egy hosszú GnRH-agonista protokoll szerint kezelték petefészek-stimuláció céljából. Mind az ellenőrzött petefészek-stimuláció, mind a transzvaginális ultrahangvizsgálatok, mind az ovuláció kiváltása a szokásos napi gyakorlat szerint történik a vizsgálati helyeken, ovulációs triggerrel, ha minimum 2-3 tüsző mérete 17 mm vagy annál nagyobb. Azok a nők, akiknek csak egy érett tüszőjük van, szintén előírhatják az ovulációt kiváltót.

Az OPU-t az ovulációs trigger beadása után 36±2 órával hajtják végre. A petesejt megtermékenyítés IVF vagy ICSI lesz a véletlen besorolásnak megfelelően, a kísérleti helyeken megállapított eljárások alkalmazásával. Az IVF-karban azonban a rövid ideig tartó megtermékenyítés nem megengedett. Az embriótenyésztés és a luteális fázis támogatása a szokásos eljárásokat követi minden egyes vizsgálati helyen. A blasztociszta transzfert az 5. napon hajtják végre. A rossz petefészek-tartalékkal és kevés petesejttel (≤4) rendelkező betegek a klinikai gyakorlat szerint a 2. vagy 3. napon átvihetők. Egyetlen embrióátültetést terveznek. A jó minőségű felesleges blasztocisztákat az 5. vagy 6. napon üvegesítik. Az átvitelt és a mélyhűtést a szokásos gyakorlat szerint végezzük minden vizsgálati helyen. Azokban az esetekben, amikor a petefészek hiperstimulációs szindróma (OHSS) kockázata miatt az összes blasztociszta teljesen lefagy, a nőket nem zárják ki a vizsgálatból. Azokban az esetekben, amikor az összes blasztociszta vagy tartalék blasztociszta üvegezett, ezeket a következő FET-ciklusokban átvisszük az egyes vizsgálati helyeken alkalmazott napi gyakorlatnak megfelelően (azaz természetes ciklusok, helyettesített vagy stimulált FET-ciklusok).

A vizelet terhességi tesztjét vagy a szérum terhességi tesztet 11-16 nappal az embrió átültetése után kell elvégezni. Terhesség esetén a terhesség 7-9. hetében transzvaginális ultrahangos vizsgálatot végeznek a folyamatban lévő és méhen belüli terhesség megerősítésére.

A nőket arra kérik, hogy a klinikán szokásos eljárásnak megfelelően tájékoztassák a klinikát a terhesség eredményéről.

Eredmények:

Kérjük, olvassa el az „Eredményi intézkedések” részt.

Mellékhatások/kockázatok:

Az IVF-et és az ICSI-t is rutinszerűen alkalmazzák a klinikán a petesejtek megtermékenyítésére. Mind az IVF, mind az ICSI esetében fennáll annak a veszélye, hogy a petesejtek nem megtermékenyülnek, vagy nem megtermékenyülnek. Mivel mindkét megtermékenyítési módszer a termékenységi klinikákon alkalmazott standard kezelés részét képezi, a vizsgálatban résztvevők kockázatát nem tekintik nagyobbnak azokhoz képest, akik nem vesznek részt a vizsgálatban.

Etika és jóváhagyások:

A vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozatban foglalt etikai elvekkel összhangban végzik el.

A jóváhagyásokért lásd a "Felügyelet" részt.