심각한 남성 요인 불임이 없는 환자의 체외 수정 대 세포질 내 정자 주입 (INVICSI)

배경

전 세계적으로 단일 정자를 난모세포에 주입하는 세포질내 정자 주입(ICSI)의 사용이 25년 이상 전에 ICSI로 잉태된 아이에 대한 첫 번째 보고 이후 점차 증가했습니다(Palermo et al. 1992). ESHRE(European Society of Human Reproduction and Embryology)와 ICMART(International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies)의 최신 보고서에 따르면 표준 IVF는 이제 새로운 보조 생식 기술(ART) 주기의 1/3에서 사용되는 반면 ICSI 계정은 주기의 2/3만큼(Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI는 처음에 심각한 남성 요인 불임이 있는 불임 치료에 사용되었습니다. 그러나 수년에 걸쳐 설명되지 않는 불임, 혼합 요인 불임 또는 경미한 남성 요인 불임과 같은 다른 적응증에 대해 ICSI를 사용하는 방향으로 전환되었습니다(Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). 오늘날 비남성 요인 불임의 경우 기존 IVF보다 ICSI를 사용하는 것이 더 나은 결과를 가져온다는 명확한 증거는 없습니다(van Rumste et al., 2003). 415쌍을 포함하는 2001년의 무작위 대조 시험(RCT)에서 ICSI와 비교하여 기존의 IVF 후 더 나은 수정 및 이식률이 보고되었습니다(Bhattacharya et al., 2001). 대조적으로, 21-44세의 35명의 여성을 포함하는 또 다른 이전의 전향적 연구에서는 표준 IVF로 처리된 형제 난모세포와 비교하여 ICSI 후 더 나은 수정률을 발견했습니다(Khamsi et al., 2001). 비남성 요인 불임이 있는 745명의 여성을 포함한 후향적 연구는 40세 이상의 여성에서 기존 IVF에 비해 ICSI의 이점이 없다고 보고했습니다(Tannus et al., 2017). 이에 따라 2015년 후향적 연구에서 단일 난모세포가 회수된 소위 불량 반응자는 IVF 및 ICSI 후에 유사한 생식 결과를 나타내는 것으로 나타났습니다(Sfontouris et al., 2015). 불임 치료를 받는 커플/여성의 IVF 및 ICSI 후 결과를 심각한 남성 요인 불임 이외의 다른 적응증과 일차 종점으로 정상 출생률과 비교하는 RCT는 완전히 누락되었습니다. 그럼에도 불구하고 이 인구에서 ICSI의 사용은 계속 증가하고 있습니다.

따라서 심각한 남성 요인 불임이 없는 환자에서 ICSI가 표준 IVF에 비해 더 높은 생존 출생률을 초래하는지 여부를 결정하기 위해 신중하게 설계된 RCT가 필요합니다.

행동 양식

연구 설계:

이 연구는 덴마크의 6개 공공 불임클리닉이 참여하는 다기관 무작위 통제 시험입니다. 모든 클리닉은 대학 병원 환경의 일부이며 모든 병원은 덴마크의 공중 보건 시스템에 따라 표준화된 치료를 수행합니다.

참가자들:

덴마크의 4개 공공 불임 클리닉에서 첫 번째 불임 치료를 받는 모든 여성은 적격성 검사를 받게 됩니다. "자격"에서 적격 환자에 대한 기준을 참조하십시오.

선별 및 포함:

잠재적으로 자격이 있는 환자는 불임 클리닉에서 첫 상담을 하는 동안 조사관이 연구에 대한 구두 및 서면 정보를 받게 됩니다. ICSI 또는 일반 IVF에 대한 참가자의 포함 및 무작위 배정은 배란 트리거가 처방된 후 IVF/ICSI 절차 전에 이루어집니다. 시험에 참여하기를 원하는 여성/커플은 등록 전에 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 그들은 정보를 받은 후 연구 참여 여부를 결정하기까지 최소 2일이 소요됩니다.

무작위화 및 데이터 관리:

독립적인 통계학자가 치료 할당의 은폐를 보장하는 두 가지 부문(IVF 및 ICSI) 사이의 I:I 비율로 컴퓨터 생성 무작위화 계획을 준비했습니다. 4에서 12 사이의 가변 크기의 순열 블록이 무작위화에 사용됩니다. 무작위화 계획은 IVF 및 ICSI를 받는 참가자의 수가 각 계층 내에서 밀접하게 균형을 이루도록 하기 위해 난임 클리닉 및 연령(3개 연령 그룹: 18-25, 26-37 및 38-41)에 따라 계층화됩니다.

각 연구 기관에서 지정된 의사 또는 간호사가 임명됩니다. 임명된 간호사/의사는 시험 사이트에 등록되는 새로운 환자의 할당을 얻습니다. 할당은 연구 중 데이터 수집에도 사용되는 온라인 플랫폼 REDCap에서 얻습니다. REDCap 데이터베이스에는 완전한 감사 추적이 있으며 시험에 사용된 익명의 피험자 ID 번호를 기반으로 합니다.

통계 분석:

ITT 분석 및 프로토콜별 분석이 수행됩니다. 기준선 특성 및 결과는 연속 및 범주형 변수 또는 로지스틱 회귀 분석에 대한 t-테스트, Mann-Whitney U 테스트 또는 카이제곱 테스트를 사용하여 비교되며, 적절한 경우 가능한 교란 효과를 제어합니다. ≤ 0.05의 P-값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 통계 분석은 조사관이 통계 전문가와 함께 수행합니다. 1차 RCT 분석은 그룹 할당에 대해 눈이 먼 독립 통계학자가 수행합니다.

샘플 크기 계산:

첫 번째 OPU에서 이식 가능한 모든 배아를 이식한 후 첫 정상 출생률은 기존 IVF 그룹에서 45%, ICSI 그룹에서 55%로 설정됩니다. 이것은 80%의 검정력과 5%의 양면 p-값을 가진 우월성 시험입니다. 샘플 크기는 각 그룹에서 392명의 환자로 추정됩니다. 무작위배정 후 배제는 5%로 예상되어 총 824명의 환자가 됩니다.

간섭:

참가자는 무작위 배정에 따라 기존의 IVF 또는 ICSI 치료를 받게 됩니다. 두 치료법 모두 임상 시험 장소에서 표준 치료법의 일부입니다.

불임 치료:

여성들은 난소 자극을 위한 짧은 성선자극호르몬 방출 호르몬(GnRH) 길항제 프로토콜 또는 긴 GnRH 길항제 프로토콜로 치료를 받았습니다. 제어된 난소 자극, 경질 초음파 검사 및 배란 유발 모두는 최소 2개 내지 3개의 난포가 17mm 이상으로 측정될 때 처방된 배란 유발 장치와 함께 시험 장소에서 일상적인 일상 관행에 따라 수행됩니다. 성숙한 난포가 하나뿐인 여성도 배란 촉진제를 처방받을 수 있습니다.

OPU는 배란촉진제가 투여된 후 36±2시간 후에 시행됩니다. 난모세포 수정은 시험 기관에서 확립된 절차를 사용하여 무작위 배정에 따라 IVF 또는 ICSI가 될 것입니다. 그러나 IVF 부문의 단기 수정은 허용되지 않습니다. 배아 배양 및 황체기 지원은 각 시험 기관에서 일반적인 절차를 따릅니다. 배반포 이식은 5일째에 시행합니다. 난소 예비력이 좋지 않고 회수된 난모세포 수가 적은(≤4) 환자는 임상 실습에 따라 2일 또는 3일에 이식할 수 있습니다. 단일 배아 이식이 계획되어 있습니다. 양질의 잉여 배반포는 5일 또는 6일에 유리화됩니다. 이송 및 동결보존은 각 시험 장소에서 통상적인 관행에 따라 수행된다. 난소과자극증후군(OHSS)의 위험으로 인해 모든 배반포가 완전히 동결된 경우, 여성은 시험에서 제외되지 않습니다. 모든 배반포 또는 여분의 배반포가 유리화되는 경우 이들은 각 시험 사이트의 일일 관행(즉, 자연 주기, 대체 또는 자극된 FET 주기)에 따라 후속 FET 주기로 전송됩니다.

소변 임신 검사 또는 혈청 임신 검사는 배아 이식 후 11-16일에 실시합니다. 임신에 성공하면 임신 7-9주차에 경질 초음파 검사를 실시하여 진행 중인 자궁 내 임신을 확인합니다.

여성은 클리닉의 일반적인 절차와 마찬가지로 임신 결과를 클리닉에 알려야 합니다.

결과:

"결과 조치"를 참조하십시오.

부작용/위험:

IVF와 ICSI는 모두 난모세포 수정을 위해 임상에서 일상적으로 사용됩니다. IVF와 ICSI 모두에 대해 난모세포의 수정이 불량하거나 전혀 이루어지지 않을 위험이 있습니다. 두 가지 수정 방법 모두 불임클리닉에서 표준 치료의 일부이기 때문에 연구 참여자의 위험은 연구에 참여하지 않는 환자에 비해 높지 않은 것으로 간주됩니다.

윤리 및 승인:

연구는 헬싱키 선언의 윤리 원칙에 따라 수행됩니다.

승인에 대해서는 "감독"을 참조하십시오.