无严重男性因素不育症患者的体外受精与胞浆内单精子注射 (INVICSI)

背景

自从 25 多年前首次报道 ICSI 怀孕的孩子以来，全世界使用卵胞浆内单精子注射 (ICSI) 将单个精子注射到卵母细胞中的情况逐渐增加（Palermo 等人，1992 年）。 欧洲人类生殖和胚胎学会 (ESHRE) 和国际辅助生殖技术监测委员会 (ICMART) 的最新报告显示，标准 IVF 现在用于新鲜辅助生殖技术 (ART) 周期的三分之一，而 ICSI 认为多达三分之二的周期（Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017）。 ICSI最初用于严重男性因素不育症的生育治疗。 然而，多年来，已经发生了将 ICSI 用于其他适应症的转变，例如不明原因的不孕症、混合因素不孕症或轻度男性因素不孕症（Boulet 等人，2015 年；Dyer 等人，2016 年）。 今天，没有明确的证据表明在非男性因素不育的情况下使用 ICSI 比传统的 IVF 产生更好的结果（van Rumste 等人，2003 年）。 在 2001 年的一项包括 415 对夫妇的随机对照试验 (RCT) 中，报道了与 ICSI 相比，传统 IVF 后受精率和着床率更高（Bhattacharya 等人，2001 年）。 相比之下，另一项包含 35 名 21-44 岁女性的早期前瞻性研究发现，与使用标准 IVF 治疗的同胞卵母细胞相比，ICSI 后的受精率更高（Khamsi 等人，2001 年）。 一项包括 745 名患有非男性因素不育症的女性的回顾性研究报告称，在 40 岁或以上的女性中，ICSI 与传统 IVF 相比没有优势（Tannus 等人，2017 年）。 与此相一致的是，在 2015 年的一项回顾性研究中，在 IVF 和 ICSI 后，所谓的回收单个卵母细胞的不良反应者具有相似的生殖结果（Sfontouris 等人，2015 年）。 完全没有随机对照试验比较 IVF 和 ICSI 在生育治疗的夫妇/妇女中与严重男性因素不育以外的其他适应症和以活产率作为主要终点的结果。 尽管如此，该人群中 ICSI 的使用仍在持续增加。

因此，有必要进行一项精心设计的随机对照试验，以确定在没有严重男性因素不育症的患者中，与标准 IVF 相比，ICSI 是否能带来更高的活产率。

方法

学习规划：

这项研究是一项多中心、随机、对照试验，有六家丹麦的公共生育诊所参与。 所有诊所都是大学医院环境的一部分，所有医院都根据丹麦的公共医疗保健系统进行标准化治疗。

参加者：

所有转介到丹麦四家公共生育诊所接受首次生育治疗的女性都将接受资格筛选。 请参阅“资格”下符合条件的患者的标准。

筛选和纳入：

可能符合条件的患者将在生育诊所的第一次咨询期间收到研究人员关于该研究的口头和书面信息。 ICSI 或常规 IVF 参与者的纳入和随机化将在规定排卵触发因素之后和 IVF/ICSI 程序之前进行。 要求希望参加试验的妇女/夫妇在登记前签署知情同意书。 他们在收到信息和决定是否愿意参加研究之间至少有两天的时间。

随机化和数据管理：

一位独立的统计学家已经准备了一个计算机生成的随机化方案，在两组（IVF 和 ICSI）之间的 I:I 比率确保治疗分配的隐藏。 大小在 4 到 12 之间的可变排列块用于随机化。 随机化方案按生育诊所和年龄（三个年龄组：18-25 岁、26-37 岁和 38-41 岁）进行分层，以确保接受 IVF 和 ICSI 的参与者人数在每个阶层中保持平衡。

指定来自每个研究地点的指定医生或护士。 指定的护士/医师获得在其试验地点登记的新患者的分配。 分配是在在线平台 REDCap 中获得的，该平台也用于研究期间的数据收集。 REDCap 数据库具有完整的审计线索，并且基于试验中使用的匿名受试者 ID 号。

统计分析：

将进行 ITT 分析和符合方案分析。 基线特征和结果将使用 t 检验、Mann-Whitney U 检验或卡方检验对连续和分类变量或逻辑回归分析进行比较，并在适当时控制可能的混杂效应。 ≤ 0.05 的 P 值将被视为具有统计学意义。 统计分析将由调查员与统计专家一起进行。 主要 RCT 分析将由对组别分配不知情的独立统计学家进行。

样本量计算：

从第一个 OPU 移植到所有可移植胚胎后的首次活产率在常规 IVF 组中设定为 45%，在 ICSI 组中设定为 55%。 这是一项功效为 80% 且双侧 p 值为 5% 的优效性试验。 样本量估计为每组 392 名患者。 预计随机分组后的排除率为 5%，共计 824 名患者。

干涉：

参与者将接受随机化确定的常规 IVF 或 ICSI 治疗。 这两种治疗都是试验地点标准治疗方案的一部分。

生育治疗：

这些妇女接受了短期促性腺激素释放激素 (GnRH) 拮抗剂方案或长期 GnRH 激动剂方案的卵巢刺激治疗。 受控卵巢刺激、经阴道超声检查和排卵触发都是根据试验地点的日常惯例进行的，当至少有两到三个卵泡测量为 17 毫米或更大时，规定了排卵触发。 只有一个成熟卵泡的女性也可以使用促排卵剂。

OPU 在触发排卵后 36±2 小时进行。 卵母细胞授精将根据随机化进行 IVF 或 ICSI，使用试验地点的既定程序。 但是，不允许在 IVF 臂中进行短时间授精。 胚胎培养和黄体期支持将遵循每个试验地点的常规程序。 囊胚移植在第 5 天进行。根据临床实践，卵巢储备功能差且获卵数较少（≤4 个）的患者可在第 2 天或第 3 天进行移植。 计划进行单胚胎移植。 质量好的剩余囊胚在第 5 天或第 6 天玻璃化。 转移和冷冻保存是根据每个试验地点的惯例进行的。 在由于卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 的风险而导致所有胚泡完全冻结的情况下，女性不会被排除在试验之外。 在所有胚泡或备用胚泡都被玻璃化的情况下，这些胚泡将根据每个试验地点的日常实践（即自然循环、替代或刺激的 FET 循环）转移到后续的 FET 循环中。

胚胎移植后 11-16 天进行尿妊娠试验或血清妊娠试验。 如果成功怀孕，则在怀孕第 7-9 周进行经阴道超声扫描，以确认持续的宫内妊娠。

妇女将被要求告知诊所怀孕的结果，这是诊所的常规程序。

结果：

请参阅“结果测量”。

副作用/风险：

IVF 和 ICSI 都在临床上常规用于使卵母细胞受精。 IVF 和 ICSI 都存在卵母细胞受精不良或未受精的风险。 由于这两种受精方法都是生育诊所标准治疗的一部分，因此与未参与研究的患者相比，研究参与者的风险并不高。

道德和批准：

该研究将按照赫尔辛基宣言中的伦理原则进行。

有关批准，请参阅“监督”。