Fertilización in vitro versus inyección intracitoplasmática de espermatozoides en pacientes sin infertilidad grave por factor masculino (INVICSI)

Fondo

En todo el mundo, el uso de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) con la inyección de un solo espermatozoide en un ovocito ha aumentado gradualmente desde el primer informe de un niño concebido mediante ICSI hace más de 25 años (Palermo et al. 1992). Los últimos informes de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE) y el Comité Internacional de Monitoreo de Tecnologías de Reproducción Asistida (ICMART) muestran que la FIV estándar ahora se usa en un tercio de los ciclos de tecnología de reproducción asistida (ART) frescos, mientras que las cuentas ICSI hasta dos tercios de los ciclos (Dyer et al. 2016, Calhaz-Jorge et al. 2017). ICSI se utilizó inicialmente en el tratamiento de fertilidad con infertilidad masculina severa. Sin embargo, a lo largo de los años se ha producido un cambio hacia el uso de ICSI para otras indicaciones, como infertilidad inexplicada, infertilidad de factor mixto o infertilidad de factor masculino leve (Boulet et al., 2015; Dyer et al., 2016). Hoy en día, no hay pruebas claras de que el uso de ICSI sobre la FIV convencional en casos de infertilidad sin factor masculino produzca mejores resultados (van Rumste et al., 2003). En un ensayo controlado aleatorio (ECA) de 2001 que incluyó a 415 parejas, se informaron mejores tasas de fertilización e implantación después de la FIV convencional en comparación con la ICSI (Bhattacharya et al., 2001). Por el contrario, otro estudio prospectivo anterior que incluyó a 35 mujeres de 21 a 44 años de edad encontró una mejor tasa de fertilización después de ICSI en comparación con los ovocitos de hermanos tratados con FIV estándar (Khamsi et al., 2001). Un estudio retrospectivo que incluyó a 745 mujeres con infertilidad sin factor masculino no informó ninguna ventaja de la ICSI sobre la FIV convencional en mujeres de 40 años o más (Tannus et al., 2017). De acuerdo con esto, se demostró que las llamadas malas respondedoras con un solo ovocito recuperado tenían resultados reproductivos similares después de la FIV y la ICSI en un estudio retrospectivo de 2015 (Sfontouris et al., 2015). Faltan por completo ECA que comparen los resultados después de la FIV y la ICSI en parejas/mujeres en tratamiento de fertilidad con otras indicaciones además de la infertilidad por factor masculino grave y con la tasa de nacidos vivos como variable principal de evaluación. A pesar de esto, el uso de ICSI en esta población continúa aumentando.

Por lo tanto, se justifica un ECA cuidadosamente diseñado para determinar si la ICSI da como resultado tasas de nacidos vivos más altas en comparación con la FIV estándar en pacientes sin infertilidad masculina grave.

Métodos

Diseño del estudio:

Este estudio es un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado en el que participan seis clínicas públicas de fertilidad de Dinamarca. Todas las clínicas forman parte de un entorno hospitalario universitario y todos los hospitales realizan tratamientos estandarizados de acuerdo con el sistema de salud pública de Dinamarca.

Participantes:

Todas las mujeres referidas para su primer tratamiento de fertilidad en cuatro clínicas públicas de fertilidad en Dinamarca serán evaluadas para determinar su elegibilidad. Consulte los criterios para los pacientes elegibles en "Elegibilidad".

Cribado e inclusión:

Los pacientes que sean potencialmente elegibles recibirán información verbal y escrita sobre el estudio por parte de los investigadores durante su primera consulta en la clínica de fertilidad. La inclusión y aleatorización de las participantes para ICSI o FIV convencional se llevará a cabo después de que se haya prescrito el activador de la ovulación y antes del procedimiento de FIV/ICSI. Se solicita a las mujeres/parejas que deseen participar en el ensayo que firmen un formulario de consentimiento informado antes de la inscripción. Tendrán un mínimo de dos días entre la recepción de la información y la decisión de participar o no en el estudio.

Aleatorización y gestión de datos:

Un estadístico independiente preparó un esquema de aleatorización generado por computadora en una proporción I:I entre los dos brazos (FIV e ICSI) que garantiza el ocultamiento de la asignación al tratamiento. Para la aleatorización se utilizan bloques permutados de tamaño variable entre 4 y 12. El esquema de aleatorización se estratifica por clínica de fertilidad y edad (tres grupos de edad: 18-25, 26-37 y 38-41) para garantizar que el número de participantes que reciben FIV e ICSI esté estrechamente equilibrado dentro de cada estrato.

Se designa un médico o una enfermera designados de cada centro de estudio. El enfermero/médico designado obtiene la asignación de nuevos pacientes que se inscriben en su centro de ensayo. La asignación se obtiene en la plataforma en línea REDCap que también se utiliza para la recolección de datos durante el estudio. La base de datos de REDCap tiene un seguimiento de auditoría completo y se basa en números de identificación de sujetos anónimos utilizados en el ensayo.

Análisis estadístico:

Se realizarán análisis ITT y análisis por protocolo. Las características y los resultados iniciales se compararán mediante la prueba t, la prueba U de Mann-Whitney o las pruebas de chi-cuadrado para variables continuas y categóricas o análisis de regresión logística, controlando los posibles efectos de confusión cuando corresponda. Los valores de p ≤ 0,05 se considerarán estadísticamente significativos. Los análisis estadísticos serán realizados por un investigador junto con expertos en estadística. El análisis primario del ECA lo realizará un estadístico independiente cegado a la asignación de grupos.

Cálculo del tamaño de la muestra:

La tasa de primeros nacidos vivos tras la transferencia de hasta la totalidad de los embriones transferibles de la primera OPU se establece en un 45 % en el grupo de FIV convencional y en un 55 % en el grupo de ICSI. Esta es una prueba de superioridad con una potencia del 80 % y un valor de p bilateral del 5 %. El tamaño de la muestra se estima en 392 pacientes en cada grupo. Se espera que la exclusión posterior a la aleatorización sea del 5 %, lo que da como resultado un total de 824 pacientes.

Intervención:

Los participantes recibirán tratamiento convencional de FIV o ICSI según lo determine la aleatorización. Ambos tratamientos son parte de los regímenes de tratamiento estándar en los sitios de prueba.

El tratamiento de fertilidad:

Las mujeres han sido tratadas con un protocolo corto de antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) o un protocolo largo de agonista de GnRH para la estimulación ovárica. Tanto la estimulación ovárica controlada, los exámenes de ultrasonido transvaginal y el desencadenamiento de la ovulación se realizan de acuerdo con la práctica diaria habitual en los sitios de prueba con el desencadenante de la ovulación prescrito cuando un mínimo de dos a tres folículos miden 17 mm o más. A las mujeres con un solo folículo maduro también se les puede recetar el desencadenante de la ovulación.

La OPU se realiza 36 ± 2 horas después de administrar el desencadenante de la ovulación. La inseminación de ovocitos será FIV o ICSI de acuerdo con la aleatorización, utilizando los procedimientos establecidos en los sitios del ensayo. Sin embargo, no se permite la inseminación de corta duración en el brazo de FIV. El cultivo de embriones y el soporte de la fase lútea seguirán los procedimientos habituales en cada centro de ensayo. La transferencia de blastocistos se realiza el día 5. A las pacientes con poca reserva ovárica y pocos ovocitos recuperados (≤4) se les permite la transferencia el día 2 o 3 según la práctica clínica. Se planean transferencias de un solo embrión. Los blastocistos sobrantes de buena calidad se vitrifican en el día 5 o 6. La transferencia y la crioconservación se realizan de acuerdo con la práctica habitual en cada sitio de ensayo. En los casos con congelación total de todos los blastocistos debido al riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS), las mujeres no están excluidas del ensayo. En los casos en que se vitrifican todos los blastocistos o los blastocistos de repuesto, estos se transfieren en ciclos FET posteriores de acuerdo con la práctica diaria en cada sitio de ensayo (es decir, ciclos naturales, ciclos FET sustituidos o estimulados).

La prueba de embarazo en orina o la prueba de embarazo en suero se realizan entre 11 y 16 días después de la transferencia del embrión. Si se logra el embarazo, se realiza una ecografía transvaginal en la semana 7-9 del embarazo para confirmar un embarazo en curso e intrauterino.

Se les pedirá a las mujeres que informen a la clínica del resultado del embarazo como es el procedimiento habitual en la clínica.

Resultados:

Consulte "Medidas de resultado".

Efectos secundarios / riesgos:

Tanto la FIV como la ICSI se utilizan habitualmente en la clínica para fertilizar los ovocitos. El riesgo de una fecundación deficiente o nula de los ovocitos existe tanto para la FIV como para la ICSI. Dado que ambos métodos de fertilización son parte del tratamiento estándar en las clínicas de fertilidad, el riesgo para los participantes del estudio no se considera mayor en comparación con los pacientes que no participan en el estudio.

Ética y aprobaciones:

El estudio se realizará de acuerdo con los principios éticos de la Declaración de Helsinki.

Para ver las aprobaciones, consulte "Supervisión".